氟尿嘧啶植入劑在進展期胃癌區域性化療中的臨床效果觀察

呂曉芳 鄭權 竇勝昔 馬瑞麗 方立峰

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，目前發病率在全球僅次于肺癌，居第二位，估計全球每年約有逾800 000例新發病例[1]。胃癌總體講預后不良，主要與胃癌無特異性癥狀，多數發現較晚，且對治療敏感性不高等原因有關。日本胃癌發病率較高，但日本在胃癌的篩查和治療方面走在世界的前列，他們通過篩查以早期發現胃癌，因此，其胃癌患者生存率較高。手術是目前唯一經證實的可能治愈胃癌的手段，但即便是經過所謂的胃癌根治術，仍有部分患者會出現復發和/或轉移[2]。術后的輔助性放化療對控制疾病的復發或轉移可能有效，也可能延長患者的生存期。一些新的治療手段，特別是氟尿嘧啶植入劑的加入顯示了較好的治療前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年12月期間筆者所在醫院收治的進展期胃癌患者70例，術前均經病理學檢查診斷為胃癌，未經抗腫瘤治療，患者家屬均知情并同意。按入院順序，根據隨機數字化原則，將70例患者隨機分為觀察組35例和對照組35例。觀察組35例中男24例，女11例;年齡33～75歲，平均(48.93±6.37)歲;對照組35例中男22例，女13例;年齡32～74歲，平均(47.56±6.48)歲。兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料無顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組術前均完善檢查后行胃癌根治術。觀察組腫瘤切除后行區域性緩釋化療:常規行胃癌手術，沖洗腹腔后，關腹前將中人氟安植入或包埋腫瘤可能發生復發及轉移的區域。對手術無法切除的殘余腫瘤可將中人氟安直接植入到瘤內或瘤周，對某些手術創面或瘤床，可以用可降解止血紗布包裹中人氟安貼敷其上，每平方分米(成人手掌大小)總劑量不超過200 mg。植藥時中人氟安均勻分布，為了防止藥物影響吻合口的愈合，植入的中人氟安距吻合口≥2 cm，引流管周圍的藥物用S-100覆蓋，以防止流失。兩組術后營養支持、抗炎等治療相同，均于術后采用ECF方案行全身化療[3]。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組3年復發率明顯低于對照組;3年生存率明顯高于對照組，P均＜0.05。具體見表1。

表1 兩組術后1、3年復發率及1、3年生存率比較

2.2 安全性 所有患者未見腹腔內出血、吻合口瘺、腸穿孔、腸梗阻、腹腔內化膿性感染，所有病例手術切口均I期愈合。全身不良反應為偶見血白細胞輕度下降、惡心、嘔吐等，經過對癥治療后好轉。觀察組組35例胃癌術中植入中人氟安臨床應用的結果顯示;患者耐受性良好，多未見明顯的不良反應。

3 討論

胃癌的發病率和死亡率在世界各地差異懸殊，在日本、南美和東歐發病率最高，為(30～85)/10萬。而美國、以色列、科威特等國家發病率僅為(4～8)/10萬[4]。實際上，從過去幾十年來看，胃癌的發病率在全球呈下降趨勢，但由于人口的增多和人口老齡化，胃癌發病的絕對數是增加的。發病率的下降主要與飲食、食品制作的改變以及其他環境因素有關。雖然如此，食管-胃結合部腺癌發病率的下降卻不明顯，而這一部位的腫瘤在生物學行為上比起胃遠端的腫瘤具有更強的侵襲性且預后不良，這一現象已引起了學術界的注意。

早期胃癌多數無癥狀，因此多數患者就診時已屬晚期。晚期胃癌也無特征性的臨床表現，患者可能表現為體重下降、食欲減退、疲乏、上腹部不適等。但有些癥狀對提示病變部位有一定幫助，如吞咽困難，可能提示賁門部的腫瘤;進食少量食物即有飽脹感，提示可能有彌漫浸潤的腫瘤;持續性的嘔吐，提示可能是胃竇的病變并伴有幽門梗阻。胃腸道出血在胃癌的病史中并不常見，占10% ～15%，若出現腹水、黃疸，或可捫及的腹部包塊往往提示腫瘤已到晚期。因為胃結腸韌帶的原因，橫結腸是距離胃較近且容易受累的器官，因此可能出現橫結腸梗阻的癥狀。腹膜的廣泛種植常常造成其他腸道的梗阻。大的卵巢或盆腔轉移包塊可產生直腸阻塞的癥狀[5]。

中晚期胃癌的診斷并不困難，但治療效果不佳。因此，要提高胃癌的治愈率和5年生存率，重在早期發現、早期診斷。由于胃癌目前發病年齡有年輕化的趨勢，原則上所有出現上腹部癥狀的成年人，均應警惕，診斷時應注意排除胃癌。特別是對下列患者要重點警惕:①上腹不適、疼痛，以慢性胃炎或潰瘍病治療未見好轉者。②原有胃病患者，近期癥狀加重，治療欠佳。③不明原因的貧血、消瘦，大便隱血持續陽性者。④有胃癌家族史者，近期出現上腹部癥狀。對上述患者應重點排查，胃鏡或X線鋇餐檢查應列為必選項目。對于過去發現有腸上皮化生或不典型增生者、多發性腺瘤樣息肉、慢性胃潰瘍以及殘胃患者應定期復查胃鏡。胃鏡檢查中應對所有可疑部位進行活檢，以發現早期病變并及時確診[6]。

胃癌的治療原則:0期及Ⅰ期:根治性手術治療。Ⅱ期和Ⅲ期:根治性手術，輔以術后化療或化放療，術前或術中化療。Ⅳ期:以化療(全身或腹腔)為主，輔以提高免疫力為主的生物治療，肝轉移時可行介入治療，必要時做姑息性手術或放療。外科手術是胃癌的首要治療方法。手術的目的是盡可能達到根治性切除(R0)，提高治愈率和5年生存率。遠端胃癌多采用胃大部切除術。對于遠端胃癌，胃大部切除術與全胃切除的效果相當，而并發癥明顯減少。近端胃癌可采用近端胃大部切除或全胃切除手術。近端切緣和遠端切緣均應該距離腫瘤大于或等于5 cm。手術中應盡可能避免切除脾和胰腺。對淋巴結清除的范圍國際上存在很大的爭議。目前我國推薦D2根治術(即第2站淋巴結完全清除，保留胰尾部和脾)。如果存在腹膜受累、遠處轉移或主要血管侵犯或包裹，則不宜手術切除。內鏡下黏膜切除術(EMR)是胃癌微創手術的主要進步。其適應證為腫瘤分化良好或中度分化、腫瘤最長徑小于30 mm、無潰瘍以及腫瘤浸潤的證據。目前還沒有隨機研究比較EMR和其他手術方法對胃腸道腫瘤的治療效果。但在嚴格掌握適應證的情況下，它將是很有前途的微創治療方法[7]。

新輔助化療或化放療的優點是通過腫瘤降期提高R0切除率，同時有可能消滅微轉移灶。其缺點是早期患者可能會受到過度治療;對于Ⅱ期～Ⅳ期患者，治療的有效率可能并不滿意，部分患者可能反而影響手術的成功率或失去手術機會。因此，目前多用于局部晚期胃癌不能手術切除或雖可手術切除但復發風險較高的患者。胃癌術后輔助化療的大型臨床研究較多，但其結論和解讀差異較大。大多數研究者多推薦使用。臨床上除早期無高危因素的患者外，幾乎普遍使用。但目前仍然沒有標準的輔助化療方案。實踐中多參照進展期胃癌的化療方案。

胃癌亞臨床病變的治療是一個難題，國內外學者雖采用多種方法治療，但未取得理想效果。由中人藥業有限公司研制的氟尿嘧啶緩釋劑為我國自主創新產品[8]。經半個世紀的臨床實踐證明，氟尿嘧啶仍是治療胃腸道腫瘤的一線用藥，但該藥最大的不足是血漿中的半衰期太短，僅10～20 min，本制劑不經過血液，直接釋放于人體特定部位的細胞外組織液中，植入人體后在組織中緩慢釋放半月以上，有效藥物濃度可達一個月，相當于靜脈化療一個療程治療強度的幾十到幾百倍。而沒有全身不良反應。腫瘤負荷愈大，增殖比率越低，G0期細胞越多，對化療不敏感，因此實體瘤首選是手術治療。殘留的亞臨床病變具有腫瘤負荷小，增殖比率高，對化療敏感的特點，術前化療對負荷大的腫瘤療效不佳。殘留亞臨床病灶在手術影響下迅速增殖，術后1～2周內初具實體瘤的生物學行為，所以術后化療也錯過了化療的最佳時機。術中化療具有腫瘤負荷小，對藥物敏感的特點，5-FU腹腔灌洗液作用時間短，僅能維持6～8 h，作用強度低，達不到臨床治療目的，且不良反應大。因此，5-FU緩釋劑是消滅亞臨床病灶理想選擇。5-FU緩釋劑有兩種劑型，散劑和管劑。散劑用于手術野內撒布，管劑用于殘留與轉移病灶內的植入。

緩控釋靶向給藥系統有著豐富的科學內涵和技術基礎。在近20年間這個系統應用于傳統化療藥(細胞毒藥物)，在理論研究、劑型設計及制備工藝等多方面都得到迅速發展，各種制劑品種不斷增加，有些新的設計思想及其上市品種已經通過了日趨嚴格的質量控制，包括釋放度、生物利用度、安全性、穩態血藥濃度波動性等的檢驗，已為臨床治療所接受[9]。在臨床治療中將要發揮越來越重要的作用，同時對傳統化療的原則進行了重要的觀念性改變。眾多學者業已證實，植入(注入)式緩釋系統局部間質化療可以提高局部藥物濃度，降低全身性不良反應，其療效令人鼓舞[10]。是一種行之有效的局部化療方法，并且已開始用于臨床。取得了初步的令人鼓舞的臨床效果。該方法尤其適用于希望保存器官外形和功能而拒絕手術、晚期腫瘤的姑息性治療和手術后瘤床植入預防原發灶復發的患者，有些部位的惡性腫瘤位置表淺、外露和直觀，易于作間質內緩釋藥物的植入，便于作臨床療效的評判。實為植入(注入)式緩釋系統局部間質化療的最佳適用區域[11]。

通過本臨床研究發現，觀察組3年復發率明顯低于對照組;3年生存率明顯高于對照組，P均＜0.05。說明氟尿嘧啶緩釋植入劑能夠顯著提高胃癌患者的生存率，降低復發率，不良反應輕，值得臨床參考應用。

[1] 余雄，萬焱華.術中植入緩釋氟尿嘧啶預防胃癌術后復發.實用臨床醫學，2010，11(10):51-52.

[2] 朱新江，張凱，秦偉，等.胃腸道惡性腫瘤術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑安全性分析.癌癥進展，2010，17(1):133-134.

[3] 李沛雨.直腸癌患者術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性及療效研究.外科理論與實踐，2009，22(1):167-168.

[4] 徐果，朱德祥.氟尿嘧啶植入劑在進展期胃癌術中應用的臨床研究.重慶醫學，2011，40(4):353-354.

[5] 趙鵬.內鏡下緩釋化療粒子植入治療進展期胃癌的療效觀察.吉林醫學，2011，32(5):950-951.

[6] 王競，王金萬.胃癌治療進展.癌癥進展，2004，2(2):88-93.

[7] 薛峰，倪慶，戴勇，等.胃癌術后復發的相關危險因素及其治療.實用臨床醫藥雜志，2008，7:32.

[8] 魏國，畢建威，申曉軍，等.中晚期胃癌術中腹腔內植入氟尿嘧啶緩釋劑37例.中國腫瘤，2007，16(4):286.288.

[9] 王琦三，尹東，金博，等.進展期胃癌術中區域性緩釋化療臨床效果觀察.山東醫藥，2012，52(7):79-80.

[10] 劉珍玲.進展期胃癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑腹腔化療的臨床觀察.現代診斷與治療，2012，23(3):165-166.

[11] 李天武，覃懷成.胃癌術中應用氟尿嘧啶緩釋植入劑的安全性研究.實用醫學雜志.2012，28(12):2104-2105.