腎康注射液聯合貝那普利對特發性膜性腎病患者蛋白尿的影響

馮珍 牛凱 劉冰 董春霞 郭嵐

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一個病理形態學診斷名詞，其特征性的病理改變是腎小球毛細血管襻的上皮側可見大量免疫復合物沉積。該沉積物僅局限于腎小球基底膜(glomerular hasement memhrane，GBM)的上皮側、一般不伴有腎小球固有細胞的增殖和局部炎性反應。上皮側免疫復合物的沉積，可導致GBM增厚、足細胞功能受損、腎小球濾過膜屏障的完整性受到破壞，因而出現大量蛋白尿。特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征(nephroitic syndrome，NS)的最主要病因，我國研究顯示其占原發性腎小球腎炎的9.89%［1］。該病自然病程差距較大，影響因素較多，藥物治療相對不敏感，目前臨床上并無針對此病的特異性治療。選擇2010年9月至2012年9月，我院腎活檢確診為特發性膜性腎病、腎功能正常、24 h尿蛋白定量小于4 g/d的78例患者，在常規治療基礎上應用腎康注射液聯合苯那普利片治療IMN蛋白尿21例，并與常規治療基礎上加用貝那普利片治療20例、腎康注射液治療19例分別對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部78例均為我院腎內科住院患者(腎活檢確診為特發性膜性腎病、腎功能正常、24 h尿蛋白定量 ＜4 g/d)，診斷后隨機分為 4組。對照組18例，男 10例，女 8例;年齡22～56歲;病程1周～6個月。貝那普利片組20例，男11例，女9例;年齡20～50歲;病程2周 ～6個月。腎康注射液組19例，男9例，女10例;年齡19～56歲;病程2～6個月。聯合治療組21例，男10例，女 11例;年齡 18～54歲;病程2周～6個月。4組一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 4組均給予常規降壓(避免應用ACEI及ARB藥物)、調脂、抗凝治療。

1.2.1 對照組：給予常規降壓(避免應用ACEI及ARB藥物)、調脂、雙嘧達莫片(河南天方藥業股份有限公司，國藥準字H41021585)75 mg，3 次/d，口服抗凝治療。

1.2.2 貝那普利片組：加用貝那普利片(北京諾華制藥廠，國藥準字 H20000292)10 mg，2次/d，口服。

1.2.3 腎康注射液組：加用腎康注射液(西安嘉惠藥業有限公司，國藥準字Z20040110)100 ml，加入5%葡萄糖注射液250 ml中，1次/d，靜脈滴注。

1.2.4 聯合治療組：加用腎康注射液聯合貝那普利片治療，方法同腎康注射液組和貝那普利片組。

1.2.5 療程：4組均治療4周。

1.3 觀察指標 4組治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐變化及不良反應。

1.4 統計學分析應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組治療前后各檢測指標變化 腎康注射液組、貝那普利片組治療后24 h尿蛋白定量較對照組下降(P＜0.05)，血漿白蛋白較對照組升高(P＜0.05)。血肌酐未見明顯變化(P＞0.05)。腎康注射液組24h尿蛋白定量較貝那普利片組下降明顯(P＜0.05)，血漿白蛋白升高明顯(P＜0.05)。聯合治療組治療后 24 h尿蛋白定量較其余3組顯著下降(P＜0.05)，血漿白蛋白較其余3組顯著升高(P＜0.05)。見表1。

2.2 不良反應 腎康注射液組有2例出現血管發紅，未影響治療;貝那普利片組有1例出現輕微咳嗽，未影響治療;聯合治療組有1例出現一過性輕微頭痛，未予特殊處理緩解。

表1 4組治療前后各檢測指標變化±s

表1 4組治療前后各檢測指標變化±s

注：與對照組比較，*P ＜0.05;與其余3組比較，#P ＜0.05;與貝那普利片組比較，△P＜0.05

血漿白蛋白(g/L) 24±3 24±5 24±5 26±4* 23±62 29±6＊△ 24±6 32±6#血肌酐(μmol/L)80±9 76±7 82±9 81±9 83±10 81±9 83±11 80±10

3 討論

IMN臨床上多表現為大量蛋白尿甚至NS，部分呈無癥狀性蛋白尿，一般無肉眼血尿，鏡下血尿少見。膜性腎病患者的臨床自然病程差異較大，可表現為3種不同的轉歸形式，自發緩解、持續蛋白尿伴腎功能穩定和持續蛋白尿伴腎功能進行性減退。所以，膜性腎病的治療一直存在較大的爭議。目前較為共識的觀點是：對于初發的、腎功能正常的、表現為非腎病范圍蛋白尿的患者可以暫不給予免疫抑制劑治療。在進行非特異性治療的同時，密切觀察病情進展。如患者持續3年，尿蛋白小于2 g/d，腎功能維持正常，其長期預后多較良好，提示蛋白尿在其發生發展過程中起了非常重要的作用。如何降低IMN患者的蛋白尿，在其治療中顯得尤為重要。

腎康注射液是國家中藥二類新藥，由大黃、黃芪、丹參、紅花四味中藥組成，具有益氣活血、降逆化濁、通腑利濕的功效。傳統醫學認為大黃性味苦寒，具有攻下、泄毒、瀉熱作用，大黃還有消炎、利膽、利尿之功效［2，3］。現代藥理研究表明，大黃可減少腸道的再吸收，使合成尿素的原料氨基酸減少，致血中的必需氨基酸增加，使尿素氮合成體蛋白;同時還可抑制體蛋白的分解，使血中得尿素氮和肌酐水平下降，減少肝臟、腎臟尿素的合成，增加尿素及肌酐在尿中的排泄量。大黃還可通過神經體液免疫系統的調節，使體內毒物排出增多或減少其對機體的毒性作用，并可抑制腎小管上皮細胞的過度增生［4］。同時還能改善腎臟病患者的高凝狀態，保護殘余腎功能，延緩腎臟病的進展［5］。黃芪具有顯著的雙向免疫調節功能并有一定抗氧化作用，相關研究顯示，黃芪可降低5/6腎切除大鼠血尿素氮、血肌酐水平，減輕腎臟的病理損害，保護腎功能［6］。黃芪對腎臟的保護作用包括改善微循環，增加腎臟血流量，促進有害物質的清除，抑制脂質過氧化反應，清除自由基，對抗氧化應激及炎性反應，最終達到降低蛋白尿，減輕腎間質纖維化，保護腎功能的功效。丹參的功效為養血安神，活血化瘀。其具有擴張微血管、改善微循環、降低毛細血管通透性、抑制炎性因子釋放、清除氧自由基等作用，還可降低血黏度、抑制血小板聚集與血栓形成、減輕腎間質纖維化［7］。腎臟是內皮素合成與分泌的重要場所，血漿內皮素水平升高可引起血管基底膜的增厚，致使腎小球硬化最終導致腎功能惡化。研究表明，丹參可顯著降低血漿內皮素水平，改善腎臟微循環，達到保護腎功能的作用［8］。紅花含有多種化學成分，如紅花甙、紅花醌甙、新紅花甙、木脂、脂肪油、紅花多糖、素類、多種氨基酸等，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、降低血脂等作用［9］。紅花還具有擴張血管、降低血管阻力、改善微循環、清除氧自由基和抗脂質過氧化等作用［7］。另外，紅花可不同程度降壓;并有降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，抑制核因子NF-κB活性，減輕血管壁炎性反應等作用。

相關動物研究發現：腎康注射液可以減輕5/6腎切除大鼠腎臟病理損害、抑制腎組織TGF-β1的表達，降低尿蛋白、降血脂、延緩腎功能進展［10］。腎康注射液可顯著下調 UUO大鼠TGF-β1的表達，上調骨形成蛋白-7(BMP-7)的表達。表明腎康注射液可減輕腎間質纖維化，保護腎功能［11］。

腎康注射液具有明顯的改善微循環、降低血液黏稠度、調節血脂、抑制血小板及紅細胞聚集的作用，從而增加腎血流量，降低腎小球毛細血管壓力，減輕腎小球內血液的高凝狀態，最終達到降低尿蛋白保護腎功能的作用［12］。

大量研究證實，ACEI類藥物如貝那普利在降低血壓的同時能有效地降低蛋白尿，發揮保護腎臟的作用。這主要基于ACEI或ARB類藥物對腎小球循環的獨特作用：擴張出球小動脈甚于擴張入球小動脈，以降低腎小球內壓力，減少蛋白濾出。

本研究觀察腎康注射液聯合貝那普利片治療INS，結果顯示，腎康注射液能顯著降低INS患者的蛋白尿，并提高其血漿白蛋白水平，效果優于貝那普利片，分析可能與貝那普利片起效較慢，而腎康注射液起效快相關，而兩者聯合應用具有協同作用，能更迅速有效地減少INS患者的尿蛋白，保護腎功能，且未出現明顯的不良反應，值得臨床推廣應用。

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