非酒精性脂肪性肝病回顧性分析及危險因素調查

王麗萍 何玉然 周惠

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前臨床上最為常見的肝病之一，包括單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)和NASH相關性肝硬化3種病理類型。隨著社會經濟的發展，人民生活水平的日益提高，NAFLD的患病率逐年增加，發病呈低齡化趨勢，已成為一種危害人類健康的常見的慢性肝臟疾病。我們就2010～2012年來我院就診的298例NAFLD患者進行了回顧性分析，調查NAFLD與血壓、腰圍、體重指數(BMI)、血清生化指標變化的關系，預測影響NAFLD的危險因素，探討防治措施以減少NAFLD的患病率及延緩其發生發展，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 NAFLD組298例，其中男189例，女109例;年齡32～86歲，平均年齡(60±11)歲，298例患者均由常規肝膽彩色B超檢查結果診斷。分為NAFL組(158例)和NASH組(140例)，2組均為2010至2012年來我院就診的NAFLD患者。對照組277例均為來我院參加健康體檢的人員，其中男178例，女99例;年齡30～79歲，平均年齡(59±13)歲，2組性別比、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 (1)298例NAFLD患者均符合參考文獻［1］的診斷標準，除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病。(2)體重標準:成人標準體重=［身高(cm)-100］×0.9。超過標準體重20%以上即為肥胖。(3)BMI:體重(kg)/身高(m)2;指數超過25者為肥胖。(4)腰圍:男性≥90 cm，女性≥80 cm為肥胖。(5)血清生化指標確定參考值為:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)＞40 U/L;γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)男11～64 U/L，女9～36 U/L;總膽固醇(TC)3.6～5.17 mmol/L;三酰甘油(TG)0.4～1.88 mmol/L;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男0.94～1.74 mmol/L，女1.05～1.90 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＜3.12 mmol/L;空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L、餐后2 h血糖(PBG-2h)≥7.8 mmol/L;尿酸(BUA)男性 ＞420μmol/L;女性 ＞350μmol/L。高或低于范圍者為異常。(6)彩色B超診斷標準:①肝區近場回聲彌漫性增強強于腎臟和脾臟，遠場回聲逐漸衰減;② 肝內管道結構顯示不清;③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍;④彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常;⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。具備上述第1項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中兩項盒第5項者為重度脂肪肝。彩色B超檢查均由主治以上高年資醫師完成。

1.3 觀察指標 所有患者空腹測量血壓、腰圍、身高、體重，計算BMI等一般內科檢查，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mm Hg為高血壓。測定血清生化指標 ALT、AST 及 TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、PBG-2h、BUA 及彩色B超檢查。

1.4 統計學分析應用SPSS11.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異統計學意義。

2 結果

2.1 血壓、體重、腰圍、體重指數與脂肪肝的關系 NAFL組高血壓患病率46.8%(74/158)，體重超標者51.9%(82/158)，腰圍超標者86.1%(136/158)，體重指數大于25者為77.8%(123/158);NASH組上述四項指標分別為47.9%(67/140)，93.6%(131/140)，100%(140/140)，95.7%(134/140);對照組中此四項指標分別為14.8%(41/277)，23.8%(66/277)，19.5%(54/277)，26.4%(73/277)。NAFL 組、NASH 組與對照組相比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 3組一般體征比較±s

表1 3組一般體征比較±s

注:與對照組比較，*P＜0.05;與NAFL組比較，#P＜0.05

組別 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) 體重超標(%) 腰圍(cm) BMI(kg/m2)NAFL組(n=158) 136±12* 85±11* 21±2.9* 90±6* 25.3±3.6*NASH組(n=140) 139±9*# 88±10*# 24±3.2*# 98±9*# 28.6±2.3*#對照組(n=277)123±11 79±12 16±3.1 83±8 21.2±2.8

2.2 實驗室檢查情況

2.2.1 非酒精性脂肪性肝病患者肝功能指標情況298例非酒精性:脂肪性肝病患者肝功能指標中，出現GGT增高28.5%(85/298)，ALT增高49.7%(148/298)，AST增高 32.2%(96/298)，直接膽紅素(DBIL)增高 21.8%(65/298)，總膽紅素(TBIL)增高10.7%(32/298)，NAFL組、NASH組與對照組相比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 3組血清肝功能指標比較±s

表2 3組血清肝功能指標比較±s

注:與對照組比較，*P＜0.05;與NAFL組比較，#P＜0.05

組別 DBIL(μmol/L)TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(u/L)NAFL組(n=158) 5.4±1.1* 13.4±2.8* 31.3±6.5* 24.8±11.2* 26.6±12.6*NASH組(n=140) 6.7±1.7*# 17.2±4.2*# 90.6±25.1*#71.2±15.6*# 69.6±16.2*#對照組(n=277) 5.1±1.6 12.1±3.2 28.2±5.9 22.3±8.7 24.2±10.4

2.2.2 NAFLD患者血脂、血糖、血尿酸情況:298例NAFLD患者中，TG增高59.1%(176/298)，TC增高34.2%(102/298)，HDL-C降低12.1%(36/298)、LDL-C增高44.6%(133/298)，空腹血糖調節受損、葡萄糖耐量異常和糖尿病42.9%(128/298)，BUA增高15.1%(45/298)，NAFL組、NASH組與對照組相比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 3組血脂、血糖、尿酸水平比較mmol/L，±s

表3 3組血脂、血糖、尿酸水平比較mmol/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與NAFL組比較，#P ＜0.05

組別 TG TC HDL-C LDL-C FBG PBG-2h(mmol/L) BUA(μmol/L)NAFL組(n=158) 1.95±1.34* 4.76±0.78* 1.32±0.29* 3.23±0.74* 5.48±0.86* 7.7±1.61* 365±72*NASH組(n=140) 2.79±1.67*# 6.58±1.55*# 1.23±0.32*# 3.78±0.90*# 6.27±1.42*# 8.3±1.92*# 383±77*#對照組(n=277) 1.22±1.14 3.98±0.67 1.45±0.36 2.09±0.56 4.77±0.79 7.1±1.87 326±83

2.3 彩色B超檢查 NAFLD患者輕度201例、中度71例、重度26例。其中血脂正常者占5.7%(17/298)。中度有3例肝功能正常，重度有1例肝功能正常。

3 討論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征。隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行趨勢以及人口老齡化和病毒性肝炎的有效控制，NAFLD患者愈來愈多并終將成為終末期肝病的重要病因［2］。此外NAFLD還參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發病［3］。因此，進 一步明確NAFLD發病的危險因素，探索肝功能與代謝異常相關性，尋求防治措施，具有重要的意義。

3.1 肥胖 本研究顯示NAFLD與肥胖關系密切:(1)NAFLD組與對照組相比體重、腰圍、體重指數差異均有統計學意義(P＜0.01);(2)由超聲評估的脂肪肝嚴重程度與內臟脂肪面積及腰圍呈明顯正相關。非肥胖NAFLD患者脂肪肝嚴重程度與內臟脂肪面積及腰圍亦呈明顯正相關。這與Yuichiro等［4］研究結果一致。體內脂肪的分布類型與體重超重、全身體脂含量增加相比對脂肪肝的影響更為重要。故此反應內臟性肥胖的腰圍增粗與NAFLD或NASH的關聯比提示的總體肥胖的BMI增加更重要，是NAFLD最重要的一個預測因子。此外本研究顯示對照組中體重、腰圍、BMI指標超標者分別為23.8%，19.8%，26.3%，其中68%有堅持鍛煉的習慣。體育鍛煉可以增加體內糖類、脂類的轉化利用，減少脂肪積聚，防止脂肪肝形成。

3.2 高血壓 本研究顯示NAFLD組高血壓患病率與非脂肪肝組相比差異有統計學意義(P＜0.01)。有研究顯示NAFLD與收縮壓、舒張壓均相關［5］。高血壓與NAFLD的相關不僅見于肥胖患者亦見于非肥胖患者，NAFLD在非肥胖高血壓人群的發生與胰島素抵抗和增重有關。由此可見高血壓與NAFLD之間的關系密切，而它們共同存在的基礎是IR。高血壓是NAFLD的獨立的危險因素之一，因此可作為NAFLD診斷評估中一個臨床評估指標。

3.3 肝功能異常 肝功能異常是NASH的表現本組結果中中度脂肪肝有3例肝功能正常，重度脂肪肝有1例肝功能正常，亦顯示血清轉氨酶升高的程度與脂肪肝程度不完全一致。最近有學者認為血清轉氨酶水平不能作為預測NASH的指標［6］，伴或不伴血清轉氨酶升高的NAFLD患者病理證實肝臟炎癥的發生率差異無統計學意義。但肝功能的檢測仍不失為NAFLD篩查的重要手段之一。約有1.5%～8.0%的NAFLD患者肝功能長期或反復異常可進展為NASH進而轉變為肝硬化，因此對這部分病人應密切隨訪并采取治療措施。

3.4 糖代謝調節受損 本研究顯示:NAFLD組與對照組相比較:(1)FPG、PBG-2h、ALT、AST、GGT 增高，差異有統計學意義(P＜0.05);(2)血糖(FPG、PBG-2h)與肝血清酶譜(ALT、AST、GGT)成正相關，顯示糖代謝調節受損與NAFLD是緊密聯系的疾病，二者共同之處是肝胰島素敏感性減低，伴隨有胰島素對糖脂代謝的調節效應減低，提示NAFLD已存在特異性的肝臟IR。研究表明肝臟IR的程度與肝臟脂肪含量呈正相關。因此監測血糖，通過控制飲食、增加運動、應用藥物(胰島素增敏劑、調脂藥)等方法增加胰島素敏感性，改善糖代謝紊亂，對防治NAFLD具有重要作用。

3.5 血脂 本組資料顯示NAFLD組血清TG、TC和LDL-C濃度均較正常對照組升高，而HDL-C則較正常對照組降低，2組比較有顯著性差異(P＜0.05)。這是由于NAFLD時，脂質代謝失調，游離脂肪酸進入肝臟后不足以被完全代謝，就會導致在肝細胞內沉積。多數學者認為在肝細胞內的沉積反映了肝臟對合成及排泄TG的失衡，因此高的TG或合并高的TC、LDLC和低的 HDL-C血癥為 NAFLD的血脂表現特點，亦符合NAFLD肝內沉積的主要為TG的病理特點。因此在NAFLD的治療與預防中，控制高TG、高TC和高LDL-C是主要措施之一，對減少和預防NAFLD的發生，減緩其病癥和嚴重并發癥的發生有重要意義。但在NAFLD患者中，血脂并非定然超過正常值。在本組資料中有5.7%(17/298)患者血脂正常，其中11例伴不同程度糖代謝調節受損，說明NAFLD可能是糖尿病前的一個階段，是IR在肝臟的表現。血脂增高不是診斷NAFLD的必備指標:也就是說，在臨床上存在血脂正常的NAFLD患者，尤其是BMI≥25 kg/m2，腰圍男性≥90 cm、女性≥80 cm者需要做進一步檢查，如B超、CT、核磁共振以避免漏診。

3.6 尿酸 本組資料顯示NAFLD伴高尿酸血癥患者占15.1%(45/298)，其TG濃度明顯高于NAFLD單純血脂代謝紊亂組，其差異有統計學意義(P＜0.05)，說明高尿酸血癥對TG水平有明顯影響。BUA是嘌呤堿在人體代謝的主要終產物，主要經腎排泄。腎功能正常的人，血中BUA含量升高主要與飲食有關。有人作動物試驗發現高尿酸血癥可引起血中TG升高;臨床試驗發現部份人群中降低BUA后，血TG水平也下降［7］。另有報道認為BUA、TG密切聯系的病理生理機制可能在于它們均受三磷酸甘油脫氫酶的調控［8］。因此，NAFLD與高脂血癥、高尿酸血癥常三者并存且互相影響。因此定期監測BUA水平，對早期發現和治療肝脂肪變性、預防其它并發癥等具有重要意義。

綜上所述，中心型肥胖(腰圍 男性≥90 cm或女性≥80 cm)、高血脂、高血糖、高尿酸、高血壓等代謝異常與NAFLD關系密切。他們即有人們熟知的各自特征，又在NAFLD發生的諸多環節中相互聯系，享有共同的病理生理基礎IR，并有共同的危險因素—心腦血管疾病。隨著社會經濟的發展及生活方式向現代化轉化，代謝相關性疾病正迅速增加，NAFLD的患病率也有明顯增高的趨勢，對人類和社會發展構成了嚴重威脅。因此定期常規監測體重指數、腰圍、檢測血脂、血糖、尿酸和超聲檢查對NAFLD的預測和防治是一個經濟、安全、實用、必要的方法。加強保健意識，改變不合理的生活方式，控制體重，減少腰圍，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂，對防治NAFLD具有十分重要的意義。

1 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學和肝病學雜志，2010，19:483-487.

2 丁曉東，范建高.肥胖癥與肝病 .中國實用內科雜志，2012，31:661-663.

3 范建高.非酒精性脂肪性肝病的自然史及其診療對策.中國實用內科雜志，2009，29:393-395.

4 Yuichiro E，Takahisa E，Toshihiko M，et al.Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease.J Gastroenterol，2006，41:462-469.

5 Jansen PL.Nonalcoholic steatohepatitis:diagnosis，pathogenesis，treatment and prognosis.Ned Tijdschr Genecskd，2005，149:289-294.

6 Uslusoy HS，Nak SG，Gulten MS，et al.Non-alcoholicsteatohepa-titis with nomal aminotransferase values.World JGastroenterol，2009，21，15:1863-1868.

7 羅榮高，楊興仁，李東升.脂肪肝與血脂的關系探討.臨床軍醫雜志，2006，34:302.

8 趙蘭江，趙冬.尿酸代謝異常與甘油三酯代謝異常的關系.中華流行病學雜志，2006，27:362-365.