斑蝥酸鈉維生素B6注射液對改善非小細胞肺癌多藥耐藥研究

王迎利，王麗萍，李曉鳳，馮志清

(包頭市腫瘤醫院，內蒙古包頭 014030)

非小細胞肺癌化療效果差，由于多藥耐藥的因素常導致化療失敗。為進一步提高非小細胞肺癌的化療療效，我院對2009年1月至2010年6月的非小細胞肺癌患者進行了以愛易舒聯合NP方案的臨床研究，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例材料

研究對象為2009年1月至2010年6月在我院住院的經病理診斷為Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌的患者80例，隨機分為實驗組和對照組。其中實驗組42例，女性20例，男性22例，年齡32～70歲，中位年齡42歲;鱗癌26例，腺癌16例，Ⅲ期24例，Ⅳ期18例。對照組38例，女性18例，男性20例，年齡31～58歲，中位年齡44歲;鱗癌24例，腺癌14例，Ⅲ期22例，Ⅳ期16例。所有患者Karnofsky評分≥60分，1個月內未進行放化療且未用過愛易舒及方案，預計患者可接受2周以上化療。

1.2 治療方法

每周期化療前后檢測血常規、肝腎功能、心電圖以及胸部CT。實驗組:愛易舒50ml+0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈點滴，聯合應用NP方案(蓋諾25mg/m2第18天靜脈點滴，順鉑30mg/m2第2～4天靜脈點滴)，對照組只用NP方案，2組患者均輔以止吐及水化等輔助治療。

1.3 療效判定標準

化療前后觀察可測量病灶CT影像，按照世界衛生組織(WHO)實體瘤客觀療效評定標準:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)、進展(PD)。計算有效率(CR+PR)及臨床受益率(CR+PR+NC)以及治療后1年生存率。

1.4 毒性反應

按照世界衛生組織(WHO)標準分為0～Ⅳ度。

1.5 腫瘤藥敏試驗

因患者均為Ⅲ、Ⅳ期病例，實體瘤組織不易獲取，因此采用患者的外周血淋巴細胞代替腫瘤組織標本進行藥物敏感試驗檢測［8］，于化療前及化療2周期后進行腫瘤藥敏試驗。用淋巴細胞分離液從新鮮的外周血中分離淋巴細胞(2000r/min，20min)，經臺盼藍染色計數活細胞。用完全培養液調整細胞濃度為5×105/ml，接種細胞于96孔板。加藥:接種細胞后分別加抗癌藥，另設空白對照組(加細胞而不加藥)及調零組(只加培養液)，每組4個復孔。加藥后將96孔板放置于CO2孵箱，37℃培養。MTT檢測:加藥培養72h后，每孔加入5mg/ml MTT試劑10μl，繼續培養4h 再加入 DMSO100μl，放振蕩器震蕩15min使沉淀充分溶解，用酶標儀(λ=570nm)測每孔的OD值，根據相對抑制率判斷藥物敏感性。相對抑制率=(對照孔平均OD值－加藥孔平均OD值)÷對照孔平均OD值×100%。淋巴細胞的相對抑制率＞20%判斷為藥敏陽性［11］。

1.6 統計學方法

采用SPSS 12.0軟件統計分析，計數資料采用卡方檢驗或四格表確切概率法。

2 結果

2.1 2組近期臨床療效(見表1)

表1 2組化療后近期臨床療效

2.2 1年生存率

經隨訪獲得實驗組42.9%(18/42)，對照組36.8%(14/38)，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 毒副反應(見表2)

2.4 治療效果

表3顯示，2組患者治療前、后腫瘤藥敏結果。

表2 毒副反應評定表

表3 2組患者治療前、后腫瘤藥敏結果

3 討論

非小細胞肺癌約占全部肺癌的80%左右，晚期非小細胞肺癌預后差，不治療的1年生存率僅為10%［7］。糖蛋白多藥耐藥(MDR)是指腫瘤細胞經化療藥物作用后，不但對該種化療藥物且對那些從未接觸過的結構和功能完全不同的其他化療藥也產生耐藥性。MDR是惡性腫瘤化療失敗的一個重要原因之一［1］。美國癌癥協會統計，每年死亡的癌癥患者中，90%以上與MDR有關。斑蝥是我國傳統的中草藥，為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥全蟲，味辛、熱，歸肝、胃、腎經，有大毒。據《神農本草經》記載，斑蝥具有散結消癓、破血逐瘀、攻毒蝕瘡的功效。南宋名醫楊士瀛在其著作《仁齋直指方論》中明確記載斑蝥可以治療癌癥。艾易舒為復方斑蝥酸鈉制劑，斑蝥酸鈉主要抗瘤成分為斑蝥素，是從斑蝥體內提取的一種單萜烯類物質，它抑制癌細胞的核酸代謝及蛋白質合成，使癌細胞的形態和功能發生改變，從而導致癌細胞死亡［1，3，4］。斑蝥素的毒性、刺激性很大，而斑蝥酸鈉是斑蝥素的半合成衍生物，抗腫瘤作用明顯優于斑蝥素［6］，故在臨床中刺激性較輕，尤其是愛易舒加入維生素B6后減輕了斑蝥酸鈉對靜脈的刺激，可刺激骨髓造血，升高白細胞［2，5］，改善患者的一般狀況。從本研究可以看出，實驗組的療效明顯優于對照組，白細胞下降總發生率低于對照組，其他毒副反應差異無統計學意義，尤其是靜脈炎發生率差異無統計學意義。從藥敏試驗我們觀察到，2組在治療前總敏感率差異無統計學意義，而治療后實驗組總敏感率明顯高于對照組，差異有統計學意義，這說明用愛易舒聯合NP方案治療非小細胞肺癌可以減少耐藥現象，提高藥物敏感性，故愛易舒具有逆轉多藥耐藥的作用。腫瘤的多藥耐藥機制負載主要與運轉蛋白、，酶系統和細胞凋亡相關基因有關［10］，而愛易舒具有誘導腫瘤細胞凋亡作用，可下調腫瘤細胞bcl-2基因的表達，從而逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥。本研究觀察2組患者1年生存率差異無統計學意義，但實驗組有增高趨勢，有待于進一步的觀察和隨訪。本研究通過探討斑蝥酸鈉對細胞MDR的作用和機制，為中藥逆轉腫瘤的多藥耐藥提供了理論依據，為中西醫聯合抗腫瘤提供了新的發展方向。

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