恩替卡韋聯(lián)合苦參素片治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎52例療效觀察

龔鈺清 盛國(guó)光

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2009級(jí)博士研究生班(湖北武漢，430065) 2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院感染科3.湖北省中醫(yī)院肝病中心

筆者采用恩替卡韋聯(lián)合苦參素片治療52例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 (CHB)取得了較好的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選102例CHB患者均為十堰市太和醫(yī)院感染科2010年9月－2011年12月門診及住院患者，診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。同時(shí)需具備以下條件:①HBeAg陽(yáng)性;②HBV DNA≥105copies/ml;③ALT≥正常值上限2倍以上;④以前未行抗病毒治療;⑤排除甲、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒的感染;⑥排除由藥物、酒精和其他因素所致的肝功能異常;⑦排除心、肺、腎臟、血液系統(tǒng)及腫瘤等疾病;⑧患者及家屬均簽署知情同意書。

102例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組52例，其中男42例，女10例，年齡在20～45歲，平均 (32.2±5.6)歲;對(duì)照組50例，其中男41例，女9例，年齡在19～52歲，平均 (35.1±4.5)歲。兩組患者的年齡、性別、病程和病情比較，差異無(wú)顯著性意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組患者給予恩替卡韋 (上海中美施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，1次/d，0.5 mg/次)聯(lián)合苦參素片 (山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.2g/次，3次/d)口服，療程均1年。對(duì)照組患者單純應(yīng)用恩替卡韋，其劑量、服法和療程均同治療組。

1.3 標(biāo)本收集方法及檢測(cè)項(xiàng)目 治療前及治療后第48周分別抽血檢測(cè):病毒學(xué)指標(biāo) (乙肝病毒標(biāo)志物、HBV DNA定量)，T細(xì)胞亞群、肝功能及肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo) ［HA(透明質(zhì)酸、LN(層粘蛋白)、PCⅢ (Ⅲ型前膠原)］。

1.4 檢測(cè)方法 HBV DNA定量測(cè)定采用熒光定量PCR法(最低檢測(cè)下限值為500copies/ml);血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)采用放射免疫 (RIA)法;肝功能試驗(yàn)采用Beckman全自動(dòng)生化分析儀;外周血T細(xì)胞亞群采用 FACScalibur流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司生產(chǎn))檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ALT水平及復(fù)常率情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后ALT檢測(cè)水平及復(fù)常率比較(±s)

表1 兩組患者治療前后ALT檢測(cè)水平及復(fù)常率比較(±s)

組別 n ALT(IU/L)治療前 治療后ALT復(fù)常率(%)治療組 52 213.2±58.1 45.4±13.7 90.4(47/52)對(duì)照組 50 206.8±60.3 42.1±11.8 84.0(42/50)P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組患者治療前后HBV DNA定量水平 見表2。

表2 兩組患者治療前后HBV DNA定量水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后HBV DNA定量水平比較(±s)

組別 n HBV DNA(lg copies/ml)治療前 治療后治療組52 7.2±1.9 3.3±0.9對(duì)照組 50 7.3±1.8 5.4±1.2 P值 ＞0.05 ＜0.05

從表2中可以看出，治療組患者治療后HBV DNA定量水平較對(duì)照組明顯下降 (P＜0.05)。

2.3 兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化比較 (%)

2.4 兩組患者治療前后外周血T細(xì)胞亞群變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群變化比較

從表4中可以看出:治療組在療程結(jié)束后CD4+T淋巴細(xì)胞百分率以及CD4+/CD8+比例明顯上升，CD8+T淋巴細(xì)胞百分率下降，同治療前比較，差異有顯著性意義 (P＜0.05);而對(duì)照組CD4+T淋巴細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比例也有所升高，但同治療前比較，差異無(wú)顯著性意義 (P＞0.05)。

2.5 兩組患者治療前后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)變化情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)變化比較 (±s，μg/L)

表5 兩組患者治療前后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)變化比較 (±s，μg/L)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 HA LN PCⅢ225.0±125.96 210.05±80.12 280.0±31.32(n=52) 治療后 101.3±68.85＊△ 117.70±62.89＊△ 135.47±35.14＊△對(duì)照組 治療前 227.03±123.28 219.62±80.57 278.85±38.75(n=50) 治療后治療組 治療前196.17±78.79 196.04±65.21 250.96±37.83

從表5中可以看出，治療組患者治療后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有顯著性意義 (P＜0.05);對(duì)照組患者治療后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)雖有所下降，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)顯著性意義 (P＞0.05)。

2.6 兩組患者不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)和腎功能損害。治療組1例和對(duì)照組兩例出現(xiàn)頭暈、腹部不適等，均不影響治療，未停藥。

3 討論

CHB治療的總體目標(biāo)在于最大限度地長(zhǎng)期抑制或清除HBV，阻止病程進(jìn)展，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，從而改善乙型肝炎患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間［2，3］。其治療方案主要有抗病毒治療和抗肝纖維化治療。恩替卡韋是新一代抗HBV鳥嘌呤核苷類似物。其在體內(nèi)磷酸化后成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV DNA多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的啟動(dòng)、基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成等，在動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)中有很強(qiáng)的抗HBV活性，療效優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋［4］。目前恩替卡韋廣泛地應(yīng)用于CHB的抗病毒治療。

苦參素是從苦豆子及苦參根中提取的生物堿。研究表明，苦參素具有較好的改善CHB患者肝功能、抗肝纖維化［5］、改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制HBV復(fù)制和免疫調(diào)節(jié)作用。其作用機(jī)制是苦參素能明顯地提高人體的免疫功能，調(diào)動(dòng)人體B細(xì)胞產(chǎn)生大量的抗HBV抗體［6］，并可直接刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素 (IFN);苦參素也能對(duì)抗免疫抑制劑的作用，恢復(fù)并促進(jìn)受抑制的細(xì)胞產(chǎn)生IFN，抑制細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，刺激機(jī)體產(chǎn)生高濃度IFN以及提升白細(xì)胞［7］，阻斷肝細(xì)胞凋亡，干擾病毒的合成［8］。

我們采用恩替卡韋聯(lián)合苦參素片治療HBeAg陽(yáng)性CHB，結(jié)果提示兩藥聯(lián)合運(yùn)用有增強(qiáng)抗病毒療效的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組在治療后CD4+T淋巴細(xì)胞百分率、CD4+/CD8+比例明顯上升，CD8+淋巴細(xì)胞百分率下降，同治療前比較，差異均有顯著性意義 (P＜0.05);治療組患者治療后肝纖維化3項(xiàng)指標(biāo)明顯下降。以上結(jié)果提示:恩替卡韋與苦參素片聯(lián)合治療可以改善CHB患者CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，并能糾正CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例的失衡，有良好的免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，11(1):56－60.

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［5］王俊學(xué)，王國(guó)俊，蔡雄，等.氧化苦參堿及甘草甜素對(duì)小鼠肝細(xì)胞凋亡的影響［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，20(4):222－224.

［6］周紅燕，張波，汪錚.苦參素治療慢性乙型肝炎相關(guān)細(xì)胞因子的變化［J］.傳染病信息，2009，22(4):230.

［7］秦莉.苦參素膠囊抗病毒治療慢性乙型肝炎的量效關(guān)系［J］.中醫(yī)研究，2009，22(7):25.

［8］余進(jìn)勝，陳惠文，馬美紅，等.慢性乙肝患者苦參素治療前后C3、C-反應(yīng)蛋白水平與 HBV DNA含量變化 ［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2009，9(5):28.