糖皮質激素在肝衰竭中應用的臨床研究

周小平 李惠珍 楊生義

中國人民解放軍第一醫院傳染科 (甘肅蘭州，730030)

肝衰竭 (Liver Failure)是臨床常見的嚴重肝病癥候群，其病情危重，發展迅速，并發癥多，臨床救治困難。內科多采用綜合支持治療，病死率高達60% ～70%［1］;肝移植雖是治療肝衰竭最有效的手段，但因肝臟供體來源和經濟條件的限制，不可能常規開展。因此，提高肝衰竭患者救治水平，降低病死率，尋求較為安全有效的內科治療方案，改善其預后一直是肝病治療領域的重點和難點。我科使用糖皮質激素治療肝衰竭早期患者，取得滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2006年1月－2012年10月在我院感染科住院的肝衰竭患者138例，其中HBV感染者117例，其中23例為既往規律使用抗病毒藥物停藥后誘發;藥物性肝病15例;自身免疫性肝病4例 (自身免疫性肝炎2例，重疊綜合征2例);酒精性肝病2例。肝衰竭診斷符合2006年中華醫學會感染病學分會制定的《肝衰竭診療指南》的診斷標準［2］。所有病例均可由單一病因解釋病情，未重疊感染甲、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒及巨細胞病毒、EB病毒，柯薩奇病毒;且符合以下條件:①TBil＞171μmol/L;②PTA:20%～40%;③無腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征，無合并細菌感染或真菌感染;④排除惡性腫瘤、糖尿病、腎功能不全及甲狀腺機能亢進癥患者;⑤B超、CT等影像學檢查排除阻塞性黃疸;⑥無其他使用糖皮質激素的禁忌證。隨機分為治療組及對照組，兩組患者治療前年齡、性別及病情分類差異均無統計學意義，具有可比性 (P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 用藥方案

1.2.1 護肝治療 兩組患者均每日給予甘草酸苷、門冬氨酸鉀鎂、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、前列地爾等護肝治療，補充血漿、白蛋白、電解質等支持治療。

1.2.2 抗病毒治療 血清中檢測出HBV感染標志物陽性的患者，進一步檢測HBV DNA載量;依據患者經濟條件，選擇口服拉米夫定100mg/次，1次/d，或恩替卡韋0.5mg/次，1次/d。

1.2.3 激素治療 治療組在取得家屬及患者知情同意后，在疾病進展早期即給予強的松40～60mg早晨頓服，待臨床癥狀好轉、黃疸消退一半以上開始逐漸減量，每周減量為5～10mg，減至20mg/次時，每周減2.5～5mg，直至停用。自身免疫性肝炎減至10mg/d維持治療。治療組在應用強的松的同時給予奧美拉唑20mg/次，1次/d，口服，早期給予抗生素預防細菌感染。

1.3 監測指標 兩組患者在治療前及治療后每3～5日檢查血常規、肝功能、腎功能、電解質、凝血酶原時間 (PTA);慢性HBV感染者4周、8周、12周時分別檢查HBV DNA載量;強的松應用第1周每日監測血糖;出現腹水、出血及感染等表現采取相應措施。

1.4 療效評定 治愈:消化道癥狀消失，黃疸消退，并發癥治愈，肝功能正常;好轉:癥狀基本消失或緩解，并發癥得到控制，ALT及TBil下降至2倍正常值以內;無效:肝功能進行性惡化，出現嚴重的并發癥及不良反應，患者家屬拒絕進一步治療而終止者，或患者死亡者;治愈及好轉患者視為治療有效，計算有效率及無效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，根據數據分布類型和方差齊性結果，兩組均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清ALT、TBil及PTA變化比較 見表2。

表2 兩組患者血清ALT、TBil及PTA變化比較(±s)

表2 兩組患者血清ALT、TBil及PTA變化比較(±s)

與本組基線相比，*P＜0.01;與對照組同時段相比，#P＜0.01

組別 ALT(U/L) TBil(μmol/L) PTA(%)865.3±143.4 530.4±127.8 25.3±4.3(n=72)1周 521.7±89.9* 435.1±99.3* 29.8±3.1*4周 203.6±78.7* 106.8±53.7*# 41.2±4.3*#8周 56.4±22.6* 57.1±29.3*# 50.7±7.4*#12周 37.2±12.1* 34.1±12.9*# 69.0±6.2*#對照組 基線 848.6±154.8 527.2±115.3 26.5±3.4(n=66)1周 544.3±77.9* 495.8±76.9* 27.5±4.9*4周 226.5±80.6* 330.5±88.6* 35.4±8.6*8周 87.5±43.6* 215±114.7* 43.3±5.5*12周 39.4±21.4* 76.1±38.6* 50.6±10.5治療組 基線*

2.2 兩組患者治療結果比較 見表3。

表3 兩組患者治療轉歸比較

治療組有效率79.2%，明顯高于對照組51.5%，兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.01);治療組患者乏力、納差、腹脹等消化道癥狀改善時間較對照組縮短，總膽紅素消退時間亦明顯縮短，兩組之間差異有統計學意義 (P＜0.01);兩組治療無效的患者中22例因救治無效死亡，其余患者因病情進行性惡化家屬簽署自動出院志愿書，給予辦理出院，出院后兩例患者于外院行肝臟移植術，23例失訪，轉歸不詳。

2.3 不良反應及并發癥 治療組中有兩例患者服用強的松后發生類固醇性糖尿病，給予胰島素皮下注射治療，血糖控制較佳，停用強的松后血糖恢復正常;51例患者應用強的松后期出現不同程度的痤瘡，強的松減量或停藥后均得以恢復;3例患者咽拭子涂片發現霉菌，給予碳酸氫鈉、制霉菌素漱口，1例患者出現肺部霉菌感染，給予5%碳酸氫鈉100ml稀釋后靜脈滴注5天等對癥治療后恢復;5例患者出現白細胞升高，但無感染表現，未作特殊處理，停藥后均恢復正常范圍。

3 討論

肝衰竭的發病機制復雜，學者［3，4］認為，病毒、藥物、肝毒性物質等病因誘發機體細胞、體液免疫功能亢進;肝組織大片壞死，細胞缺血、缺氧、水腫、功能障礙;內毒素血癥致微循環障礙，使機體損傷加劇，多重因素致使大量肝細胞在短期內被破壞。有研究［5，6］表明，肝再生能力與肝損害程度有關，損傷嚴重則肝再生障礙;肝衰竭患者病死率高的主要原因是其存在肝再生障礙。激素在臨床治療過程中是一把雙刃劍，在肝病領域使用更是存在很大的爭議［7，8］，肝衰竭患者機體免疫功能紊亂，內環境緩沖能力減弱，使用激素后可誘發或加重原本存在的細菌、真菌、支原體、衣原體等的感染，造成感染灶擴大、蔓延;誘發消化道出血，增加因并發癥導致的病死率;糖皮質激素作用于HBV基因組中的皮質激素應答元件，而直接刺激HBV復制及HBsAg的表達，加快和刺激肝衰竭的進展速度，故在以往慢性HBV感染者的救治中應用激素更是受到很多限制。然而英、美三家醫院的報告 (Royal Free Hospital;Mayo Clinic及King's College Hospital)一致的結論認為:無論是HBsAg陰性還是陽性的慢加急性肝衰竭患者，及時應用激素或其他免疫抑制劑皆可收到較好效果。Marik PE等［9，10］研究發現，絕大多數肝衰竭患者存在腎上腺皮質功能不全，提出“肝腎上腺綜合征”的概念，認為肝病患者腎上腺功能變化是一個動態過程，隨著病情進展，都有可能出現腎上腺衰竭。顧錫炳等［11］研究也證實肝衰竭患者皮質醇濃度低，腎上腺皮質功能低下，且患者皮質醇濃度越低，預后越差，為肝衰竭患者應用糖皮質激素提供證據。本研究中，治療組患者給予強的松40～60mg晨頓服后，能夠及時補充缺失的皮質醇，消化道癥狀在短時間內得以明顯改善，飲食進步，營養攝入增加，肝臟供血、供養充足，較好地促進肝細胞再生。總膽紅素消退時間明顯短于對照組，救治有效率明顯高于對照組，提示肝衰竭患者早期及時應用激素可顯著提高救治率，由此證實，肝衰竭早期應用激素抑制或調整過激的免疫反應可延緩病情的急劇發展，不同原因引起的肝衰竭早期應用激素治療，均能取得良好的療效，可盡快控制肝細胞壞死，使患者能得益于因抑制過激的肝臟免疫，而度過因器官衰竭所致的危險期，給肝功能恢復及肝細胞再生提供時間，挽救患者生命。

治療組病例中有兩例患者出現類固醇性糖尿病，積極給予胰島素控制血糖，發現胰島素用量與強的松用量呈劑量依賴性，隨著強的松用量的遞減，胰島素用量亦逐漸減量，強的松停用后，血糖均恢復至正常范圍;治療組患者在口服強的松當天即給予抑酸劑，有效預防了消化道潰瘍及出血的發生;3例患者咽拭子涂片發現霉菌，給予碳酸氫鈉、制霉菌素漱口5～10天，復檢咽拭子、痰涂片均正常，1例患者胸部CT報告肺部霉菌感染，考慮抗真菌藥物肝損害較重，可加重肝臟損害，故僅給予5%碳酸氫鈉100ml稀釋后靜脈滴注，保持患者內環境略偏堿性，治療5天后患者呼吸道癥狀改善，復查胸部CT提示肺部感染灶吸收，效果較佳。整個治療過程中未發生較為嚴重的不良事件。表明糖皮質激素在肝衰竭的早期應用是安全的。

我國慢性HBV感染率高，據統計，由此所致的肝衰竭約占81%，本研究觀察發現由慢性HBV感染所致肝衰竭患者約占84.8%，與文獻報道［12］相符合，故對于慢性HBV感染的及時治療仍是救治重點。有研究［13～15］證實，糖皮質激素聯合拉米夫定或恩替卡韋治療可明顯提高乙型肝炎肝衰竭患者生存率且安全性好。本研究中因HBV感染所致的患者，在給予強的松治療的同時使用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒，患者血清中HBV DNA均得以快速控制，治療效果好，核苷 (酸)類似物可快速抑制HBV復制，阻止因糖皮質激素所致的HBV復制活躍，減少血液和肝臟內病毒載量，減少受染肝細胞表面靶抗原的表達，阻止病毒再感染新生肝細胞。聯合激素可抑制過激免疫反應，從而減輕肝臟炎癥壞死，保護尚未被破壞的殘存細胞，減輕毒素對各個臟器的損害。值得注意的是:本研究中死亡的22例患者中15例患者為既往診斷為乙型肝炎肝硬化，曾規律服用核苷 (酸)類似物抗病毒治療，病毒復制被抑制，病情穩定，后因各種原因自行停藥，最后導致病毒學、生化學反彈，進而肝功能進行性惡化，進展為肝衰竭，令人惋惜的是這些患者本可以避免類似事件的發生。核苷 (酸)類似物應用于臨床后，為慢性乙型肝炎患者的救治提供了強有力的武器，可長期、最大限度抑制病毒復制，延緩病情進展，但治療中不可隨意停藥。停藥所致的亞急性及慢性肝衰竭，往往來勢更兇險，救治難度更大，預后極差，病死率高。故慢性HBV感染者，尤其是已進展為肝硬化失代償期的患者，啟動抗病毒治療后，需多次向患者強調服藥依從性，不可隨意停藥。

隨著醫藥技術發展，強力有效抗生素、抑酸劑、核苷(酸)類似物等藥物的規范應用，激素在應用中面臨的加重感染、誘發消化道出血，增加病死率等已不再令人困惑，相反在恰當時機合理應用糖皮質激素治療肝衰竭，可達到較理想的結果。

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