重組人干擾素聯合更昔洛韋治療單純皰疹病毒性角膜炎的效果觀察

李立定 周華麗 王 鵬

海南省第二人民醫院眼科，海南五指山 572200

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）是角膜病中最常見的一種，其致病原因是單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）侵犯角膜所致[1]。HSV 長期潛伏在宿主的神經節內，特別是三叉神經節，當患者抵抗力下降時，潛伏的病毒導致HSK反復發作，角膜渾濁，視力下降，最終導致失明[2]。本研究利用重組人干擾素（IFN）——更昔洛韋凝膠治療HSK，取得了比較滿意的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇海南省第二人民醫院2008年8月～2010年9月確診淺層（樹枝狀或地圖狀潰瘍）HSK患者68例85眼，其中男41例52眼，女27例33眼，年齡16～67歲，中位年齡38歲。將患者分為實驗組和對照組，實驗組33例39眼，其中男 19例 24眼，女12例15眼，年齡17～67歲，中位年齡37歲；對照組35例46眼，其中男22例28眼，女15例18眼，年齡16～67歲，中位年齡38歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均無藥物過敏史，本研究經醫院倫理委員會通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

實驗組所有患者接受0.15%更昔洛韋眼用凝膠治療，4～6 次/d，IFN α1b 滴眼液（10 g/mL），4～6 次/d；對照組僅采用0.1%更昔洛韋滴眼液治療，4～6次/d；兩組患者均至少接受10 d治療，均在潰瘍愈合后繼續治療3 d后停止治療。

1.3 觀察指標與療效評價標準

1.3.1 潰瘍長度測量 通過熒光素鈉對角膜進行染色，測量染色區域的最大長度來測量角膜潰瘍的大小，測量的時間點分別為開始治療前，治療后5、10、15 d。

1.3.2 療效的評價 按照對患者的主觀癥狀和對潰瘍的客觀測量綜合評價，分為治愈、好轉和無效。治愈：角膜刺激癥狀基本消失，角膜潰瘍完全愈合，熒光素鈉染色陰性；好轉：角膜刺激癥狀明顯減輕，潰瘍基本愈合，熒光素鈉著色少于5點；無效：角膜刺激癥狀沒有明顯改善或者加重，角膜熒光素染色陽性，潰瘍未愈合或增大[3]。

1.3.3 治療前后視力改變情況 在治療前后對實驗組和對照組分別利用國際標準對數視力表檢查視力變化，統計視力變化。視力提高：治療后視力較治療前提高≥2行；視力無變化：治療后視力較治療前視力無變化或變化±1行；視力下降：治療后視力較治療前下降≥2行[4]。

1.3.4 平均治療時間 計算實驗組和對照組自治療開始至療程結束所需時間。

1.4 統計學方法

用SPSS 15.0軟件包進行統計學處理，采用秩和檢驗比較兩組療效和治療后視力變化情況，用重復測量數據的方差分析兩組治療前后不同時間點的潰瘍情況，用獨立樣本t檢驗比較兩組治療時間，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間點潰瘍長度比較

利用熒光素鈉對患者角膜進行染色，測定染色區域的最大長度，并且分別在治療前，治療開始第5、10、15天分別測定實驗組和對照組的潰瘍長度，結果發現，在治療5、10、15 d后，實驗組的潰瘍長度明顯小于對照組，差異有統計學意義（F=21.889，P=0.001）。

表1 兩組不同時間點潰瘍長度比較（mm，±s）

表1 兩組不同時間點潰瘍長度比較（mm，±s）

實驗組對照組39 46 3.08±0.23 3.05±0.18 0.75±0.08 0.89±0.06 0.12±0.01 0.19±0.02 0.04±0.01 0.08±0.01組別 眼 治療前 第5天 第10天 第15天

2.2 兩組療效評價

通過對實驗組和對照組的臨床療效進行評價，結果發現，實驗組治愈36眼，好轉3眼；對照組治愈34眼，好轉6眼，無效6眼。兩組的視力變化差異有統計學意義（Z=2.313，P=0.021），以實驗組的療效較好。見表2。

2.3 兩組治療后視力變化比較

通過對治療前后的實驗組和對照組實力變化情況統計發現，實驗組視力提高35眼，視力無變化3眼，視力下降1眼；對照組視力提高33眼，視力無變化7眼，視力下降6眼。兩組的視力變化差異有統計學意義（Z=2.113，P=0.035），以實驗組的視力提高較明顯。見表3。

表2 兩組療效評價[n（%）]

表3 兩組治療后視力變化比較[n（%）]

2.4 兩組治療時間比較

通過對實驗組和對照組的治療時間進行統計分析，結果發現實驗組平均治療時間為（12.67±1.26）d，對照組平均治療時間為（14.57±1.76）d，治療組明顯小于對照組，差異有統計學意義（t=5.619，P=0.001）。

3 討論

目前研究已經證實HSK的主要治病因素是Ⅰ型HSV感染角膜上皮后，整合入角膜上皮細胞的DNA，在細胞內增殖，導致了上皮細胞變形壞死，從而形成樹枝狀或者地圖狀、深淺不等的潰瘍，HSK是最嚴重的角膜病變，在所有的角膜病中致盲率居于首位[5]。目前臨床治療HSK的主要手段是采用抗病毒藥物進行治療。

目前臨床用于治療HSK的抗病毒藥物主要有阿昔洛韋、更昔洛韋等。更昔洛韋的抗病毒機制和阿昔洛韋類似，主要是被HSV特異性的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidinekinase，TK）磷酸化，磷酸化的產物競爭性抑制HSV的DNA聚合酶，抑制HSV的DNA的合成[6]。由于更昔洛韋的分子空間構象導致了對于阿昔洛韋來說，更昔洛韋是TK更好的底物，國外的研究表明，被HSV感染的細胞中，磷酸化更昔洛韋的濃度是磷酸化阿昔洛韋的10倍以上[7]。這也表明更昔洛韋和阿昔洛韋相比，具有更強的抗病毒作用。國內的研究也已經表明單用更昔洛韋治療HSK的療效要好于單用阿昔洛韋。

本次研究聯合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠進行HSK的治療，并且與單用更昔洛韋滴眼液的療效進行了對比分析。本研究結果表明，聯合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠較單用更昔洛韋滴眼液相比，在規定的5、10、15 d時間點，角膜潰瘍的最大長度有著明顯的減少。此外，本研究通過對患者的臨床療效進行評價，結果發現，實驗組的治愈、好轉比例明顯高于對照組，視力改善優于對照組，治療時間明顯低于對照組。通過上述的研究結果，發現聯合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠能夠更好地促進潰瘍的愈合，提高治療的效果。療效的提高主要取決于以下幾個方面：IFN的抗病毒作用機制是不直接滅活病毒，而是通過誘導細胞合成抗病毒蛋白 （anti-virus protein，AVP）發揮效應。干擾素首先作用于細胞的干擾素受體，經信號轉導等一系列過程，激活細胞基因表達多種抗病毒蛋白，實現對病毒的抑制作用[8]，2′-5′A合成酶降解病毒mRNA、蛋白激酶抑制病毒多肽鏈的合成，使病毒復制終止[9]。因此，干擾素抗病毒作用具有如下特點：間接性：通過誘導細胞產生抗病毒蛋白等效應分子抑制病毒；廣譜性：抗病毒蛋白作用無特異性，對多數病毒均有一定抑制作用；種屬特異性：一般在同種細胞中活性高，對異種細胞無活性；發揮作用迅速：干擾素既能中斷受染細胞的病毒感染又能限制病毒擴散。由于HSV能夠潛伏于人體的三叉神經節內，當機體免疫力下降時，就會導致HSK的反復發作[10]。因此，IFN的使用能夠提高機體免疫力，增加抗病毒的能力，從而提高治療效果。此外，更昔洛韋凝膠藥物劑型使其在角膜停留的時間更長，局部組織的濃度更高，進一步提高了治療的效果。本研究表明，IFN α1b滴眼液聯合更昔洛韋凝膠治療HSK能夠顯著促進角膜潰瘍愈合，提高HSK的臨床療效，減少治療時間。

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