不同廠家鹽酸左氧氟沙星片的質量考察

王麗榮，王俊秋，周立春

(北京市藥品檢驗所抗生素室，北京 100035)

左氧氟沙星為第3代氟喹諾酮類藥物[1]，是氧氟沙星的左旋體，抗菌效力是右旋體的8～128倍，是氧氟沙星的2倍，且不良反應明顯小于右旋體，臨床應用廣泛[2]。鹽酸左氧氟沙星片劑是目前臨床常用藥品，已被2010年版《中國藥典(一部)》收載[3]，在國內、外有多個廠家生產。為考察其質量，現選取國內、外4個廠家共12批片劑樣品，對其有關物質、溶出度、異構體及含量等進行考察并比較。

1 儀器與試藥

島津LC－10A型及LC－20A型高效液相色譜儀(日本島津公司);溶出儀(Hanson公司)。左氧氟沙星對照品(批號為130455－200905，含量為 97.3%)、氧氟沙星對照品(批號為130454－200905，含量為98.8%)均由中國藥品生物制品檢定所提供;左氧氟沙星片(規格為0.1 g)、鹽酸左氧氟沙星片(規格為 0.1 g)分別來自 4 個廠家(A，B，C，D)，共 12 個批號(每個廠家 3 個批號，分別以 A1，A2，A3，B1，B2，B3，C1，C2，C3，D1，D2，D3表示);甲醇、乙腈均為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 有關物質檢測

取本品片劑10片，研細，取適量，精密稱定，用流動相溶解并稀釋成每1 mL中約含1.0 mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液;精密量取適量，加流動相稀釋成每1 mL中含左氧氟沙星5 μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10 μL注入液相色譜儀，調節儀器的靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%，再精密量取對照溶液和供試品溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。按照外標法，以峰面積計算供試品溶液中雜質A，B，C(相對于保留時間約為 0.74，1.08，2.57 處)和其他各雜質的量，結果見表1。對4廠家12批樣品有關物質含量結果進行比較，發現4個廠的樣品中已知雜質均未檢出，而均檢出未知雜質。不同廠家之間檢出的未知雜質的含量均有所不同。同一廠家不同批號之間有關物質的水平相當。這說明不同廠家從合成原料藥到制備制劑，再經貯藏、運輸方法有所不同，進而在此期間所產生的有關物質也有所不同，從試驗結果可以看出A廠家的產品質量優于其他3個廠家。左氧氟沙星見光不穩定，容易產生降解。本次有關物質的測定方法是采用能很好的分離兩個光降解產物的色譜系統(分離度在1.5以上)。以A廠家樣品為例，其有關物質高效液相色譜見圖1。

2.2 溶出度測定

取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅩC第一法]，以鹽酸溶液(9→1 000)為溶劑，轉速為100 r/min，依法操作。經45 min時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，加鹽酸溶液(9→1 000)稀釋成每1 mL約含左氧氟沙星5.5 μg的溶液，作為供試品溶液;另精密稱取左氧氟沙星對照品適量，加鹽酸溶液(9→1 000)溶解并稀釋成每1 mL中約含9 μg的溶液，作為對照品溶液，取上述兩種溶液，照紫外－可見分光光度法(附錄ⅣA)，在294 nm波長處分別測定吸光度，按二者吸光度的比值計算每片的溶出量。結果見表1。不同廠家的鹽酸左氧氟沙星片的溶出度良好，這表明各廠家在控制制劑溶出度方面十分重視，數據之間無顯著性差異。

圖1 A廠家產品的有關物質圖譜

2.3 異構體含量測定

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以硫酸銅D－苯丙氨酸溶液(取D－苯丙氨酸1.32 g與硫酸銅1 g，加水1 000 mL溶解后，用氫氧化鈉試液調pH至3.5)－甲醇(82∶18)為流動相;柱溫40℃;流速為1 mL/min;檢測波長為293 nm。取氧氟沙星適量，用流動相溶解并稀釋成每1 mL中分別約含0.2 mg的溶液，取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。取本品適量，用流動相溶解并稀釋成每1 mL中約含1.0 mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取適量，加流動相制成每1 mL中含左氧氟沙星10 μg的溶液，作為對照品溶液。再精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算供試品中左氧氟沙星的含量。結果見表1。從試驗數據來看，A，C廠家的產品好于B，D廠家產品。D廠家光學異構體含量為最高。以D廠家產品為例，異構體色譜見圖2。

圖2 D廠家原料藥的異構體圖譜

2.4 左氧氟沙星含量測定

用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑;以己烷磺酸鈉溶液(取己烷磺酸鈉0.98 g，加磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.8 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，加0.05 mol/L磷酸約500 mL，使pH為2.4)－甲醇(3∶1)為流動相;柱溫40℃;流速1 mL/min;檢測波長為293 nm。取左氧氟沙星對照品水溶液(1→1 000)10 mL于一無色試管中，用日光燈(3 500 lx)照射3 h，取該溶液10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，相對于色譜主峰保留時間約為1.1 min和1.2 min處應均能檢測出色譜峰。取本品約50 mg，置50 mL量瓶中，加鹽酸溶液(0.03 mol/L)溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 mL，置另一50 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，再精密量取10 μL注入色譜儀，記錄色譜圖。另取左氧氟沙星對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算出供試品中左氧氟沙星(C18H20FN3O4)的含量。測定結果見表1。從測定結果來看，A，B廠家產品含量約為100%，C廠家產品含量測定結果偏低，D廠家產品含量測定結果偏高。這可能由系統誤差或廠家投料所致。

表1 各廠家產品指標檢測結果

3 討論

本試驗通過對4廠家12批鹽酸左氧氟沙星片的質量比對，所有產品的檢查項均符合2010年版《中國藥典(二部)》的要求，但不同廠家的產品在有關物質和異構體的含量方面存在較大差異。提示有必要在鹽酸左氧氟沙星片劑的質量標準中增訂異構體檢查項，也提示由左氧氟沙星導致的臨床不良反應可能與有關物質和光學異構體有關。

[1]景士云，張君穎.紫外分光光度法測定鹽酸左氧氟沙星片的含量[J].藥學進展.2008，32(7):323.

[2]趙環宇，王 昕，王靚.鹽酸左氧氟沙星注射液質量評價[J].中國藥事，2007，21(8):618.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:652.