厄貝沙坦聯合阿托伐他汀對老年永久性房顫患者凝血、纖溶功能的影響

張 榮，康濤生，吳曉偉

廈門市解放軍174醫院，福建廈門 361003

心房顫動(atrial fibrillation，AF)簡稱房顫，是臨床上最常見的心律失常之一，其發病率隨年齡的增長呈增加趨勢[1]。血栓栓塞是AF的主要并發癥之一，特別是在永久性房顫患者中高發，可引起多種栓塞性疾病如腦卒中等，嚴重危害患者的生命健康[2]。因此，抗凝是預防房顫患者血栓栓塞的有效方法，目前臨床上多使用華法林抗凝，然而華法林需頻繁抽血監測抗凝指標，影響因素較多，使用不當易有出血等并發癥[3]。本研究采用隨機對照的方法，觀察厄貝沙坦與阿托伐他汀聯合應用對老年房顫患者凝血、纖溶功能的影響。

資料和方法

1 病例選擇 選擇我院自2009年1月-2011年12月入院的老年永久性房顫患者87例，其中男47例，女40例，年齡(68.48±7.32)歲，房顫病程(2.43±0.78)年。入選標準：經病史、體查及輔助檢查(心電圖、24 h動態心電圖、超聲心動圖等)確診為房顫，病程持續6月以上，按照歐洲心律學會(EHRA)房顫相關癥狀分級為Ⅲ和Ⅳ級[4]。排除標準：1)甲狀腺、肺及肝臟疾病；2)腎衰及病態竇房結綜合征；3)高血鉀、低血壓患者、心臟病瓣膜病變；4)入組前1月內使用過ACEI(血管緊張素轉化酶抑制劑)和(或)ARB(血管緊張素受體拮抗劑)類藥物；5)不能耐受阿托伐他汀和厄貝沙坦治療者。

2 方法 采用隨機數字表法分為實驗組(44例)和對照組(43例)，對照組采用常規的房顫藥物治療(可達龍，0.2 g，1/d；華法林鈉片，1.5 mg，1/d；心率快者加倍他樂克片，50 mg，2/d)。實驗組在對照組的基礎上給予厄貝沙坦(安博維，杭州賽諾菲圣德堡民主制藥)75 mg，7 d后若無低血壓則加量至150 mg，若血壓降至90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)則劑量減半；阿托伐他汀(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司)20 mg/d。

所有病例均在干預前、治療2月后采集晨起空腹外周靜脈血3 ml，離心、分離血漿，置于-80 ℃冰箱保存。采用全自動血凝儀檢測血漿凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。測定組織型纖溶酶原激活物(t-PA)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA試劑盒，測定纖溶酶原激活物抑制物(PAI)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA試劑盒，測定D-二聚體(D2Dimer，DD)采用上海研域化學試劑有限公司的ELISA檢測試劑盒。以上測定方法均嚴格按操作說明進行操作。

3 統計學方法 統計采用SPSS13.0軟件分析數據，數據用-x±s表示，組間比較采用兩樣本t檢驗，同組治療前后采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 一般情況 兩組受試者在性別、年齡、病程、體質量指數、左心射血分數(LVEF)等方面差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組房顫分級比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2 兩組凝血、纖溶、抗凝相關指標比較 治療兩個月后，檢測兩組的凝血、纖溶、抗凝相關指標，比較兩組TT、PT和APTT，以及血漿中的tPA 、PAI、TAT、PAP、DD水平(表2)。治療前，實驗組和對照組的凝血功能，凝血纖溶相關指標水平差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后兩組的TT、PT、APTT時間均延長，t-PA水平升高，PAI、DD水平降低，與各自治療前相比，差異均有統計學意義(P＜0.05)；比較治療后兩組的各相關指標，實驗組較之對照組，可延長TT、PT、APTT時間，升高t-PA水平，降低DD水平，差異有統計學意義(P＜0.05)。但實驗組與對照組在降低PAI水平上差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 兩組治療后心率比較 治療兩個月，兩組治療前后的靜息心室率及運動心室率，實驗組與對照組均能降低患者的靜息及運動時心室率，差異有統計學意義(P＜0.05)。但兩組間治療前后差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后凝血、纖溶情況比較

表3 治療前后心室率(次/分)

討 論

有關研究顯示，我國房顫患病率為0.61%，并且出現隨年齡增長顯著增高的趨勢。其中有2/3患者為持續或永久性房顫。栓塞是房顫的并發癥，房顫時通過有效控制心室率可明顯改善患者的心功能及癥狀，但并不能避免栓塞，尤其是腦栓塞，其發病率高達14.70%，是非房顫人群腦卒中發病率(2.36%)的6倍[5]。因此預防栓塞是房顫治療的重要目標。臨床試驗已證明抗凝治療可有效降低栓塞并發癥的發生，當前公認的抗凝治療藥物有阿司匹林和華法林，尤其是后者，已普遍用于臨床，證實預防效果良好。但是在我國現有的1 000萬老年房顫患者中，堅持抗凝治療者卻寥寥無幾，原因多為華法林抗凝治療有增加出血并發癥的危險，以及需要長期監測INR和隨訪，部分患者無條件監測。

血栓形成是多因素、多系統參與形成的結果，涉及到凝血因子、纖溶系統、血管內皮功能等的變化。研究表明，AF導致的凝血纖溶功能失調是血栓形成的重要原因之一，有明顯高凝低纖溶活性的AF患者其血液呈高凝狀態，易形成血栓。因此，有效調整和改善AF患者的凝血纖溶系統功能，可能是預防血栓栓塞并發癥的有效措施。

t-PA是絲氨酸蛋白酶，可激活血栓中的纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶而降解纖維蛋白原，起到特異的溶栓作用，與PAI-1都是調節纖溶的重要物質。PAI-1是t-PA的主要抑制因子，主要作用是滅活t-PA，從而抑制纖維蛋白溶解。AF患者血漿t-PA降低及PAI-1增高，呈高凝、低纖溶狀態，易導致血栓形成。D-D來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，是一個特異性的纖溶過程標記物。血漿中D-D含量增高，表示繼發性纖溶酶活性增強，可見于血液高凝狀態、DIC、心肌、腦梗等，AF患者若發現D-D升高應警惕發生心血管事件。

有報告顯示，他汀類藥物在特發性持續性房顫患者中有維持竇性心律的作用[6]，阿托伐他汀不但有降脂作用，還可改善凝血系統，降低凝血反應[7]。李廣平[8]在綜述中提到，ARB類藥物可以通過降低血壓、減輕左室肥大、減輕心力衰竭等預防房顫的發生，房顫是ARB的適應證之一。高亢[9]的研究認為厄貝沙坦對AF患者可維持竇性心律，調整凝血系統，減少血栓發生機會。本研究選擇老年永久性房顫患者為研究對象，采用厄貝沙坦和阿托伐他汀聯合治療，觀察可能誘發房顫患者血栓形成的相關指標，旨在探討如何降低栓塞并發癥的發生率。

本研究持續時間較短，未觀察到患者血栓事件的發生，另外還可能與病例數偏少等有關，有待今后進一步擴大研究。在本次研究中發現，對于老年永久性房顫患者，厄貝沙坦和阿托伐他汀聯合應用可有效控制房顫的心室率，改善癥狀。在相同條件下，厄貝沙坦和阿托伐他汀較常規治療可顯著改善凝血纖溶系統功能，這可為預防血栓形成、減少房顫患者栓塞并發癥的發生提供新的思路。

1 Asghar O， Alam U， Hayat SA， et al. Obesity， Diabetes and Atrial Fibrillation ； Epidemiology， Mechanisms and Interventions［J］.Curr Cardiol Rev， 2012. ［Epub ahead of print］

2 Strobeck JE. Stroke prevention in atrial fibrillation： managing the risks in light of new oral anticoagulants［J］. Cardiovasc Drugs Ther，2012， 26（4）： 331-338.

3 何勤. 新型口服抗凝藥物研究進展［J］. 中華老年心腦血管病雜志，2012， 14（6）：658-659.

4 張超，劉旭．解讀歐洲心臟病協會首次獨立提出的心房顫動指南［J］.國際心血管病雜志，2010，37（6）：383-384．

5 周自強，胡大一，陳捷，等．中國心房顫動現狀的流行病學研究［J］.中華內科雜志，2004（7）：15-18．

6 Fauchier L， Pierre B， de Labriolle A， et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（8）： 828-835.

7 李潔琪．調脂藥對脂肪組織（細胞）凝血和纖溶因子的影響及機制［D］.湖南：中南大學，2004．

8 李廣平．重視非抗心律失常藥物的抗心律失常作用［J］.天津醫藥，2011，39（4）：381-384．

9 高亢．厄貝沙坦對非瓣膜性心房纖顫的復發率和左房重構及凝血功能的影響［J］.實用心腦肺血管病雜志，2006（11）：873-874.