吉西他濱熱化療灌注聯合卡鉑化療栓塞治療原發性肝癌臨床應用研究

駱俊朋，胡鴻濤，郭晨陽，肖金成，黎海亮，姚全軍，孟艷莉

熱化療治療原發性肝癌近些年已有文獻報道［1-3］，但因所用化療藥物、熱療途徑及方法的不同，療效有較大差別。本研究應用國產HGC-3000熱療機通過導管將加熱的吉西他濱直接注入供應腫瘤的靶血管，之后用卡鉑碘化油乳劑行化療栓塞，并與傳統的化療灌注聯合化療栓塞治療方案比較?，F針對其治療原發性肝癌療效及安全性進行探討，為使其成為原發性肝癌綜合治療的方法提供臨床資料。

1 材料與方法

1.1 一般資料

全組96例患者均為2007年1月—2009年10月入院治療的原發性肝癌患者。其中男84例，女12例，年齡26～75歲，中位年齡55歲。86例依據病史、癥狀、體征，經影像學（CT、B 超、DSA、MRI等）檢查結合血清AFP測定明確診斷；10例經肝穿刺活檢確診。所有患者均隨機分為兩組（隨機數字表法分組，SASV9.1.3），每組 48 例，A 組為熱化療灌注聯合化療栓塞治療，B組為常溫下化療灌注聯合化療栓塞治療。所有病例的血常規、常規心電圖均基本正常。本研究經醫院倫理委員會討論通過，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組患者基線資料比較見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究分組與設計

1.2.1.1 A 組： 熱化療灌注聯合化療栓塞治療組；B組：常溫下化療灌注聯合化療栓塞治療組。

1.2.1.2 入組標準：年齡 18～75 歲，性別不限；入組總病例數為96例；無介入治療禁忌證，無肝內、外轉移，無門靜脈、肝靜脈癌栓形成；腫瘤最大徑總和 ≤ 10 cm，病灶數 ≤ 5個；肝功能（Child-Pugh）分級A～B級，預計生存期在6個月以上者，未曾接受過其他化療或栓塞治療。

表1 兩組患者基線資料比較 （例）

1.2.2 操作方法 應用Seldinger法經股動脈穿刺插管至肝總動脈造影，根據造影結果將導管超選擇插入腫瘤供血動脈，若血管過于迂曲、纖細，則使用微導管。A組將鹽酸吉西他濱1 000 mg/m2體表面積溶于1 200 ml生理鹽水中，將其加入熱化療灌注桶（HGC-3000腫瘤介入熱療機，珠海）中，灌注時將藥液進入動脈導管入口處的溫度設定在51℃［4］，以0.5～1.0 ml/s流率進行熱化療灌注，熱化療灌注后用鹽酸吉西他濱200 mg/m2體表面積、卡鉑200 mg/m2體表面積、超液化碘油（5～20 ml）進行超選擇性肝動脈化療栓塞。B組常溫下將鹽酸吉西他濱（1 000 mg/m2體表面積）溶于1 200 ml生理鹽水中進行化療灌注，隨后進行超選擇性肝動脈化療栓塞（所用藥物和A組相同）。間隔30 d重復治療1次，連續介入治療2～4次。兩組所用化療藥物及栓塞劑相同。

1.2.3 觀察指標 ① 兩組治療前、治療后3、30 d肝、腎功能變化。②治療前及治療后7 d各項免疫功能指標變化。③治療后30 d行CT平掃及多期增強掃描，評估客觀療效。④ 各組總生存期。

1.3 統計學處理

統計軟件使用SPSS18.0，計量資料用t檢驗或者方差分析，計數資料及率的比較用χ2檢驗，雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier法計算中位生存期，log-rank檢驗 （Wilcoxon-Breslow）比較生存曲線。

2 結果

2.1 治療前及治療后3、30 d肝、腎功能變化

治療后3 d常規復查肝功能，兩組患者肝功能均有不同程度升高，但治療后30 d復查，兩組肝功能恢復正常。其中，治療后3 d，B組肝功能指標均高于A組，差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組治療前及治療后30 d肝功能變化

治療后3、30 d常規復查腎功能，兩組患者腎功能均無明顯變化，見表3。

表3 兩組治療前及治療后3、30 d腎功能變化

2.2 治療前和治療后7 d免疫功能變化

A組治療后CD3及活化T細胞較治療前升高，CD8較治療前下降，差異有統計學意義。B組治療后，CD3及活化T細胞較治療前均下降，差異有統計學意義，見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能變化 （±s，%）

表4 兩組治療前后免疫功能變化 （±s，%）

注：采用配對T檢驗比較治療前后指標變化，若差值不符合正態分布，采用秩和檢驗at=-2.956，P=0.005；bt=-2.263，P=0.028；ct =-3.248，P=0.002；dZ=-2.502，P=0.012；et=-2.956，P<0.01；ft=-2.509，P<0.01

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2.3 影像學療效評價

療效指標采用RECIST標準，臨床有效率：（CR+PR）/總例數 ×100%。A組臨床有效率75%，B組臨床有效率39.58%，兩組差異有統計學意義 （χ2=12.303，P<0.01），見表5。

表5 兩組治療有效率比較 （例）

2.4 兩組患者治療后生存期的比較

隨訪時間3～32個月，A組3例失訪，B組2例失訪。A組患者的中位生存時間為24.0個月（95%CI為20～29個月），B組患者的中位生存時間為18.9個月（95%CI為18～20個月），A組較B組中位生存時間延長（χ2=23.411，P<0.01），見圖1。

圖1 兩組患者治療后生存曲線

3 討論

熱化療灌注治療原發性肝癌已有報道［5-6］。本研究采取經腫瘤供血動脈熱化療灌注吉西他濱，而后卡鉑碘化油乳劑行化療栓塞術治療原發性肝癌，臨床有效率達75%，療效優于常溫下化療灌注與化療栓塞術聯合治療原發性肝癌，現就其機制討論如下。

3.1 化療藥物的選擇

常溫下吉西他濱動脈化療灌注或者動脈栓塞治療原發性肝癌均優于傳統的治療方案［7-8］。

腫瘤組織的新生血管發育不全，通透性高，當溫度超過43℃時，可造成瘤體內處于低氧狀態，細胞熱化療實驗早已證實乏氧的腫瘤細胞對熱更敏感。而吉西他濱屬細胞周期特異性抗代謝類藥物，在一定條件下，可以阻止細胞由G1期向S期進展。

3.2治療前后肝、腎功能變化

本研究治療后3 d復查肝功能顯示B組ALT及AST均高于A組，而治療30 d后復查肝功能兩組間無差異。提示，盡管熱化療灌注聯合化療栓塞也有一過性肝功能損傷，其對肝功能的影響較對照組小。高建華等［5］采用熱碘油化療栓塞，5例患者治療后肝功能由B級變為C級，本研究采用熱灌注吉西他濱后，常溫下超液化碘油栓塞，治療后患者未出現肝功能為C級的情況。治療前、后腎功能變化兩組內及組間比較差異均無統計學意義，提示兩種治療方案對患者的腎功能影響均較小，無明顯差異。

3.3 療效分析

Sawaji等［9］研究證明，熱療能抑制 VEGF表達。另外，加溫后腫瘤血管不出現擴張反應，故與正常組織相比，腫瘤組織熱量易聚集。加熱可以有選擇性地作用于腫瘤組織而不一定損傷鄰近的正常組織。本研究通過介入手段直接將加熱后的化療藥物輸送入靶供血動脈內，增加了腫瘤區域內的化療藥物濃度，然后使用栓塞劑使藥物在腫瘤內的停留時間延長。這一技術特點既增加了腫瘤內的溫度，盡量不影響周圍正常肝組織，同時與化療栓塞很好地結合，是目前其他熱療技術所不具備的。另外，從表5的數據不難看出，熱灌注化療可以提高患者機體免疫功能。適當的熱刺激可通過機體的一系列反應包括提高HSP70表達［10］，激活體內免疫系統，有利于提高療效。

近些年，國內也有通過其他熱療途徑聯合化療栓塞治療原發性肝癌的報道，治療效果差別較大。

張中祥等［11］局部熱療加介入栓塞治療原發性肝癌中位生存期為11.6個月，而獨建庫等［6］采用經皮肝穿刺注射熱碘油聯合TACE治療原發性肝癌，其臨床有效率為68%。本研究臨床有效率達75%，中位生存期為24個月。原因可能是我們采用的熱療設備可以控制灌注液的溫度及流量，當將導管流出的溫度設定為51℃，經測試所加熱藥物經過80 cm長導管熱量衰減后，到達瘤體的溫度在43℃左右，而這一溫度有利于熱療發揮作用。

綜上所述，熱化療灌注聯合化療栓塞治療與傳統的化療灌注栓塞相比，能改善患者機體免疫狀態，對患者肝、腎功能影響較小，療效好。但熱劑量與溫度場的計劃與控制，治療區及周邊溫度的實時非創傷性監測技術尚待進一步研究。

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［3］何躍明，呂新生，艾中立，等.電磁場介導納米鐵粒磁性順鉑微球栓塞熱化療治療兔VX2肝癌的作用［J］.中華肝膽外科雜志，2006，12：403-406.

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［5］高建華，張迎光，彭志康，等.經動脈超選擇熱化療栓塞治療肝癌的臨床應用 ［J］.中國醫學影像技術，2003，19：454-456.

［6］獨建庫，李冠海，張明德，等.經肝動脈化療栓塞聯合經皮肝穿注射熱碘油治療原發性肝癌［J］.實用醫藥雜志，2011，28：1057-1059.

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［10］崔 彥，董家鴻.HSP70生物學特性及在原發性肝癌中的表達意義［J］.中華肝膽外科雜志，2005，11： 571-573.

［11］張中祥，馬保慶.局部熱療加介入栓塞化療治療中晚期肝癌的效果觀察［J］.中國科技信息，2008： 221，224.