經導管射頻消融去腎交感神經術治療頑固性高血壓研究進展

何 勤

2008年，美國心臟學會（AHA）確定了頑固性高血壓的實用性診斷標準，即“目前服用降壓藥物≥3種而血壓仍未控制，或服用降壓藥物≥4種血壓才得以控制，所服用降壓藥物通常應（但非必須）包括噻嗪類利尿劑，通常應使用了最佳劑量（但不一定是最大劑量）。經導管射頻消融去腎交感神經術（catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）為治療頑固性高血壓開辟了一條新途徑[1]。其理論基礎是交感神經過度激活在高血壓發生發展中發揮重要作用。腎臟的交感神經傳入和傳出纖維分布在腎動脈壁淺表部位，經導管射頻消融位于腎動脈外膜的交感神經在一定程度上可抑制交感神經的激活。僅需在局部麻醉狀態下，經穿刺大腿根部股動脈，將1根直徑1.3 mm的射頻消融導管頭端送到腎動脈內，傳遞射頻能量至腎動脈外膜，達到選擇性消融腎交感神經的目的。該療法微創，操作時間不到30 min，術后恢復快，并發癥少，對腹部、盆腔或下肢的神經傳導不會造成影響，避免了20世紀20、30年代外科非選擇性根治性交感神經切除術引起的嚴重低血壓、腸道功能紊亂、無汗癥、暈厥、尿失禁和陰莖勃起障礙等并發癥的出現。

1 國外研究

2009￣04 Krum等發表了首個應用腎交感神經射頻消融術的臨床試驗研究（Symplicity HTN-1）結果。該研究開始時入選50例患者，5例由于解剖學 （主要為雙腎動脈系統）原因被剔除，接受手術治療的共45例頑固性高血壓患者（平均血壓177/101 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），經過腎交感神經射頻消融后， 隨訪 1、3、6、9、12個月的血壓分別下降14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg，僅有1例術中出現腎動脈夾層（經腎動脈支架處理后治愈），另有1例術后出現股動脈假性動脈瘤[2]。結論認為：對于頑固性高血壓患者，經導管消融實施腎去交感神經術簡單、安全，可顯著降低血壓，至少持續24個月，且術后腎功能保持穩定。在擴大的Symplicity HTN-1[3]研究不僅包括了前述研究中的45例患者，而且將RDN患者的例數增加至153例，并在其中的18例完成≥2年的隨訪。2012￣03隨訪結果在ACC會議公布，這些患者（153例）的降壓幅度保持3年不變。研究末期，所有患者收縮壓至少降低10 mmHg。Symplicity HTN-2多中心試驗是目前唯一一項已完成的隨機試驗。2009￣07—2010￣01在澳大利亞、歐洲和新西蘭的24個中心進行，入選106例患者，52例患者接受腎交感神經射頻消融術治療后繼續服用降壓藥，54例對照組患者僅服用降壓藥。52例患者完成的雙側腎動脈消融表現出良好的安全性，6個月時，診室血壓收縮壓降低32 mmHg，84%去神經組患者收縮壓至少降低10 mmHg，舒張壓降低12 mmHg，收縮壓降至140 mmHg以下患者比例也顯著高于對照組（39%∶6%，P＜0.01），對照組血壓幾乎沒有變化。射頻消融術組無嚴重操作或器械相關并發癥，不損傷運動能力或影響康復，兩組患者不良事件無差異[4]。在ACC 2012公布了該試驗的1年數據，35例對照組患者6個月時交叉到去神經組，血壓顯著降低（收縮壓降低27.5 mmHg，舒張壓降低8.4 mmHg），但是降低幅度小于試驗組，提示延遲治療可能影響效果。進一步的有效性和安全性隨訪仍在繼續。

由于以上試驗隨機試驗例數較少，而且早期研究曾試圖擴展適應證，并在試驗中使用了其他技術。2011￣07美國FDA批準Symplicity HTN-3在美國進行，由美國高血壓協會組織的這項活動采用單盲、隨機對照試驗。入選60個中心500例以上患者，它將成為規模最大、設計最嚴謹的腎去神經消融試驗。候選者將由多學科團隊評估，包括1名高血壓專家和1名介入心臟病專家，以確保嚴格符合入排標準。盡量排除因藥物依從性或白大衣高血壓導致的“假抗性”混淆因素和解除高血壓的繼發性因素，使用動態血壓監測。對照組人群將會被給予假操作，來彌補早期試驗的缺陷，最大程度上減少安慰劑效應，這對高血壓治療很有意義。主要結果預計在2013年初公布，患者將被隨訪3年。

2 國內研究

自2010年至今，國內有幾家醫院開始了該項研究，但病例數較少。天津市第一中心醫院心內科，在國際上首次利用治療心律失常的消融導管進行RDN治療。至今，通過對19例難治性高血壓患者采用RDN治療研究發現，患者術后血壓持續平穩下降，并發現血壓下降的幅度顯著大于國外相關研究報道，未見腎功能的改變及并發癥的發生。而且在該研究中有12例患者經肱動脈途徑行RDN治療，這一新的入路將更適合腎血管的解剖特點，減少了患者臥床時間，無相關并發癥。其中3例合并腎功能不全的患者，術后肌酐水平有所下降，對高血壓腎病患者腎功能改善。第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所心血管內科，對3例頑固性高血壓患者實施經皮腎交感神經射頻消融術并隨訪0.5～1年，觀察其血壓及用藥水平的變化，術后患者的血壓較術前明顯下降，隨訪結果顯示3例患者的高血壓藥物使用劑量和種類均有減少，其中2例患者血壓控制在目標水平，1例未達到目標水平[5]。中南大學湘雅三院也成功開展了2例經皮腎交感神經射頻消融術治療難治性高血壓的患者。目前全球唯一被歐洲CE批準上市的Symplicity RDN系統在我國尚未上市，也未進行臨床試驗。RDN導管為4F導管，射頻能量為7～8 W。國內的幾家醫院多使用心臟射頻消融導管實施，但心臟射頻消融導管的設計與腎交感神經射頻消融導管有明顯差別，該導管的直徑是2.3 mm，較硬，其導管為7～8 F，射頻能量為30~40 W，放電面積大，如此高能量放電是否會造成腎動脈內膜損傷從而引起腎動脈狹窄或其他并發癥呢？有國內專家建議應用經審批合格的相關設備包括導管，規范開展RDN臨床研究。在證實其安全性以前，不建議使用心臟射頻導管消融腎交感神經。2012￣02阜外心血管病醫院在國內率先使用經CE批準上市的去腎交感神經射頻消融專用導管系統（Ardian公司生產Simplicity射頻消融導管），為4例頑固性高血壓患者實施了去腎交感神經射頻消融術，手術過程順利，手術圓滿成功。

3 尚待解決或探討的問題

高血壓是在一定遺傳易感性基礎上經過多種因素作用所致，盡管現有的研究證據已經證實RDN的有效性與安全性，但是腎動脈交感神經沖動在高血壓致病中的作用還需要更多的動物實驗加以論證和評價。目前RDN研究樣本量小，中遠期療效未明；是否真正減少靶器官損害及死亡還需要有大樣本、多中心、隨機、長時間隨訪的試驗結果得出令人信服的結論，同時還需要更多的病理生理學證據，需要多學科合作，應該有高血壓、心內科介入醫師、腎內科、內分泌科及麻醉科醫師參與。其安全性和療效方面尚存一些問題待解決。3.1 評定手術是否成功的即刻檢測方法 每例高血壓患者對于RDN的敏感性各異，目前尚無即刻評價RDN成功的指標。Symplicity導管存在的缺陷是，雖然電阻信號可顯示導管與血管壁相連，但消融神經的情況不能及時反饋給操作者。如何更加精確定位、如何選擇射頻消融的能量范圍、消融持續時間等均有待進一步摸索。雖然有研究發現似乎釋放能量越大，效果越好，但是能量是否過大，仍值得關注。為提高消融程度而增加消融能量、位點或時間，是否會增加腎動脈狹窄、動脈瘤等并發癥，如何評估及預防這些并發癥；如何識別RDN無效還是操作失敗均不確定。目前正在研究一種腎臟動脈導管，可以檢測血管壁的交感神經活動，給操作者提供可靠的實時消融信息。隨著RDN研究的深入，必然會加強研發新一代專用消融導管，使操作更方便、省時、長期的安全性與效果可靠。

3.2 RDN對難治性高血壓的遠期療效尚需要進一步全面評估

3.2.1 神經再生長的問題 腎交感神經傳入神經不能再生，但傳出神經損害后有再生的可能，如此是否影響長期效果有望進一步確定。還需要更多的病理生理學證據，如血管內膜和神經染色切片報告等[6]。

3.2.2 國內部分學者對RDN提出質疑 認為腎血流量的自身調節主要依靠調節腎小球入球動脈和出球動脈的舒縮來調節腎血流量，而并不依靠腎動脈的舒縮來調節腎血流量。RDN無法影響到交感神經對皮質腎單位的人球動脈的收縮和顆粒細胞釋放腎素激活RAAS，以及腎上腺髓質釋放兒茶酚胺類物質。而高血壓的形成和長期持續機制是與此密切相關的[7]。

3.2.3 內分泌或全身交感反饋機制可能使降壓效果不持久在擴大的 Symplicity HTN-1（n=153）中，1～12 個月隨訪降壓有效率69%～79%，而其余患者無效，即診室收縮壓下降不足 10 mmHg[2]；在 Symplicity HTN-2 中，RDN 術后 6～12 個月隨訪發現10%～20%患者需要增加降壓藥種類或劑量[4]。Azzam等[8]的研究早已經證明了交感神經節切除術治療高血壓的遠期療效并不優于藥物治療高血壓。

3.2.4 術后腎動脈有無損傷 待長期隨訪方可確定。

3.2.5 如何準確監測降壓效果 目前尚未發現RDN治療后血壓降低預測因素，包括術后血液中兒茶酚胺濃度的變化，無法根據降壓藥物種類的有效性來預測RDN的療效。不僅如此，大約10%的患者術后血壓沒有顯著下降，原因尚待研究。已有研究發現RDN術后患者診室血壓下降幅度往往明顯>24 h動態血壓（ABPM）下降幅度是否要同時監測診室血壓和24 h動態血壓，延長隨訪時間，并探索術后療效評估的生物學標志物等供臨床參考的指標，值得進一步研究[9]。

3.3 術前預測對該治療的反應性 有助于實現個體化治療。如何篩查適合RDN的高血壓患者，如何進行RDN術前預測呢，主要觀點如下：①Symplicity HTN-1研究中多因素分析發現，術前收縮壓和應用交感神經阻滯藥物可以預測RDN的反應性：術前應用交感神經阻滯藥物提示患者可能對該類藥物敏感，因此可能對RDN治療的反應性良好；雖然已有多種檢測方法評估交感神經功能狀態，但都沒有進入臨床應用；在2012年RDN專家圓桌會上，北京大學人民醫院心內科孫寧玲教授認為，對于頑固性高血壓患者是否需要實施RDN，不能僅依據血壓水平，還應判斷是否存在交感神經興奮性增高現象，應做必要的交感神經活性檢查；反映交感神經興奮的神經體液指標有：CA>正常值0.5~1倍；血漿腎素活性（PRA）增高；肌肉交感神經的去甲腎上腺素溢出率檢查示增高；握力試驗陽性；冷水激活試驗陽性；在以上5項交感神經活性異常指標中至少有2項異常、同時伴3種以上常規降壓藥物治療（包括利尿劑）血壓仍控制不良并被24 h動態血壓監測證實者，可以考慮實施RDN治療；②針對腎動脈解剖變異患者的RDN消融技術的安全性：Symplicity HTN-1、2研究的入選患者均未包括腎動脈主支數≥2和腎動脈直徑＜4.0 mm的患者；國內有研究曾對111例患者做腎動脈造影，發現其中有7例患者的腎動脈主支數≥2，并發現身高和腎動脈的直徑呈正相關[10]，中國人身材相對較矮，在以后的研究中可能會發現有更多的不適于RDN的情況。目前國內外尚無在腎動脈解剖變異的患者實施RDN安全性的資料。經導管于腎動脈壁注入神經阻滯劑以阻滯交感神經纖維可能會適用于這些患者[11]。

3.4 手術方法的改進 非連續的螺旋狀消融線可能會遺漏一些交感神經纖維，從而未能實現有效的去交感神經治療。有研究提出，采用新的能源（如超聲消融、冷凍消融）可能會解決這些問題：如果能夠進行超聲消融，實現環狀線性消融，可能會實現完全去交感神經化；根據治療心律失常的經驗，與射頻能源相比，采用冷凍能源消融可使患者的疼痛顯著減輕，從而增加患者耐受性，增強消融強度，有利于實現完全去交感神經化[12]。

3.5 RDN治療的進展 RDN是否有高血壓之外的治療作用？如應用于原發性高血壓（依從性差、病程處于初期階段），左室肥厚、充血性心力衰竭及慢性腎臟疾病的患者等。隨著研究的深入，該療法有可能延伸到其它治療領域。對RDN治療的高血壓患者進行術后1個月和6個月的超聲心動圖隨訪，發現RDN不僅可以降低血壓，還可以減輕心肌室間隔厚度和左心室質量，改善左心室的舒張功能和收縮功能，術后6個月時的益處更為顯著[13]，這些益處除可能繼發于血壓改善之外，還可能與RDN改善高血壓患者的糖代謝和胰島素抵抗有關[14]。RDN對神經內分泌和心肌重構的改善作用，已有正在進行的Symplicity HF研究，旨在評價RDN治療慢性心力衰竭的意義。

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