細(xì)菌耐藥性與臨床抗菌藥物的選擇

高 波

（鶴崗市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 黑龍江 鶴崗 154101）

近些年來，隨著細(xì)菌耐藥性的逐年上升，新抗生素在臨床的有效應(yīng)用時(shí)間越來越短，臨床醫(yī)務(wù)人員在選用抗生素時(shí)壓力越來越大。本文就臨床醫(yī)生如何合理選用抗生素，進(jìn)行簡述細(xì)菌耐藥性與抗生素應(yīng)用的問題。

1 β－內(nèi)酰胺類抗生素

β－內(nèi)酰胺類抗生素具有一個(gè)β－內(nèi)酰胺環(huán)，該環(huán)為抗生素的活性部位，被β－內(nèi)酰胺酶水解使β－內(nèi)酰胺鍵裂開而失去抗菌活性。細(xì)菌對(duì)抗生素雖有多種耐藥機(jī)制，但對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性80%左右是通過產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶來實(shí)現(xiàn)的。β－內(nèi)酰胺酶種類繁多，已經(jīng)報(bào)道的就有200余種，其分類也比較復(fù)雜。隨著抗菌藥物應(yīng)用種類與數(shù)量增多，細(xì)菌產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶的能力也越來越強(qiáng)，從普通的青霉素酶、廣譜酶到超廣譜酶（ESBLs）、羥氨芐青霉素（AMPC）酶為代表的染色體介導(dǎo)酶以及金屬酶。其中ESBLs與AMPC酶越來越普遍，引起的耐藥問題也越來越嚴(yán)重。

AMPC是由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生的，其中以肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs最為多見。ESBLs可水解包括第三、四代頭孢菌素在內(nèi)的大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素，但對(duì)碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類一般較穩(wěn)定，克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等酶抑制劑對(duì)其有效。三代頭孢菌素可誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs。多數(shù)ESBLs是質(zhì)粒介導(dǎo)，可在醫(yī)院內(nèi)傳播，造成爆發(fā)流行。針對(duì)ESBLs的特性，在臨床治療中應(yīng)優(yōu)先選擇下列藥物：β－內(nèi)酰胺類抗生素／β－內(nèi)酰胺酶制劑、頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）、碳青霉烯類抗生素，不推薦使用頭孢菌素（包括第四代）及非β－內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基苷類、喹諾酮類，但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥）。

AMPC酶為BushⅠ型酶的代表酶，主要是染色體介導(dǎo)，有可誘導(dǎo)性。所有G－桿菌在抗生素治療過程中都會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生AMPC酶，但產(chǎn)量差異很大。腸桿菌屬細(xì)菌是高產(chǎn)AMPC酶的細(xì)菌，會(huì)給臨床造成很大危害。目前臨床應(yīng)用的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑尚不足以解決AMPC的問題，克拉維酸與舒巴坦無作用，只有他唑巴坦對(duì)AMPC酶有較強(qiáng)的抑制作用。國外報(bào)道大約有30%－50%腸桿菌屬細(xì)菌、氟勞地枸櫞酸、沙雷菌，陰溝腸桿菌屬高產(chǎn)AMPC酶。對(duì)產(chǎn)AMPC酶細(xì)菌的治療，在β－內(nèi)酰胺類抗生素中只有碳青霉烯類與第四代頭孢菌素有效。當(dāng)血中分離出腸桿菌屬細(xì)菌時(shí)，應(yīng)慎重避免使用三代頭孢菌素進(jìn)行治療。臨床建議應(yīng)用的藥物有：四代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素和對(duì)其敏感的非β－內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基苷類、喹諾酮類），但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥。

金屬酶屬于Bush B類酶，耐藥基因由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)，能水解碳青霉烯類（亞胺培南和美洛培南等）及多數(shù)β－內(nèi)酰胺類藥物，不被棒酸和他唑巴坦所抑制。以往對(duì)銅綠假單胞的耐藥機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌耐IPM的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白OprD2缺失所致，近年來發(fā)現(xiàn)金屬酶在銅綠假單胞菌多重耐藥機(jī)制中起著不可或缺的作用，使產(chǎn)金屬酶的銅綠假單胞菌產(chǎn)生多重耐藥性的情況也日趨嚴(yán)重，但金屬酶對(duì)氧哌嗪青霉素和氨曲南影響較小，建議臨床可使用該兩種藥物進(jìn)行銅綠假單胞菌感染的治療。

2 喹諾酮類抗菌藥物

喹諾酮類藥物具有組織穿透力強(qiáng)、抗菌譜廣、口服吸收好等優(yōu)點(diǎn)。近來臨床應(yīng)用越來越普遍。但最近尤其是在我國，人們發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌對(duì)喹諾酮藥物的耐藥性正在以驚人的速度增長。喹諾酮類抗生素的耐藥機(jī)制主要有兩種即靶位親和力喪失、滲透障礙或外排使藥物在胞內(nèi)的積聚減少。1998年7月－1999年6月，全國13家醫(yī)院分離出的大腸桿菌，平均耐環(huán)丙沙星者58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.06%，耐曲伐沙星67.4%，特別值得注意的是后2種喹諾酮類藥物，基本尚未在我國開始使用，但其耐藥率竟超過環(huán)丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。據(jù)報(bào)道淋病雙球菌耐喹諾酮率也增長較快，甚至與大腸桿菌相仿。肺炎克雷伯菌對(duì)喹諾酮類耐藥增長速度雖不如前二者快，但較前幾年也有明顯增長，其確切原因尚不清楚。

3 細(xì)菌生物被膜的產(chǎn)生與耐藥性

在G－桿菌引起的感染中，細(xì)菌常產(chǎn)生由糖蛋白組成的生物被膜，將自己嚴(yán)密地包繞起來，而細(xì)菌本身在其中低水平的繁殖。因一般抗菌藥物很難穿透細(xì)菌生物被膜，使感染慢性化，久治不愈。近年來隨著人工關(guān)節(jié)、人工瓣膜及血管、氣管、尿道、體腔內(nèi)留置導(dǎo)管的增多，細(xì)菌生物被膜現(xiàn)象也越來越常見。日本的小林曾提出一種觀點(diǎn)：因?yàn)橛屑?xì)菌生物被膜產(chǎn)生，慢性感染與急性感染在發(fā)病過程與治療方法方面可能截然不同。我們的研究結(jié)果表明：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可有效治療彌漫性泛細(xì)支管炎（DPB），其機(jī)制尚未清楚.但是晚期DPB大多合并有易產(chǎn)生細(xì)菌生物被膜的銅綠假單胞菌感染，因而大環(huán)內(nèi)酯的治療作用是否部分與其破壞生物被膜的機(jī)制有關(guān)也是值得探討的課題。

4 抗生素未來

當(dāng)前細(xì)菌耐藥問題的日趨嚴(yán)重，很可能與沒有合理地使用抗生素有關(guān)，上述耐喹諾酮細(xì)菌的例子就可以說明。新的有效抗生素雖在不斷開發(fā)，但周期越來越長，而且即便投入使用后，也會(huì)很快就會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，因此臨床醫(yī)生選擇抗生素的壓力越來越大，但我們堅(jiān)信只要合理選擇和應(yīng)用抗生素，尚不難找到治療絕大多數(shù)感染性疾病的合適方法。