活血化瘀防治惡性腫瘤侵襲轉移研究進展

★ 王文江 孫 玨（1.上海中醫藥大學011級碩士研究生 上海 0006；.上海中醫藥大學附屬普陀醫院 上海 0006）

活血化瘀是中醫臨床常用療法，也是治療腫瘤的重要治法之一。目前針對活血化瘀法治療腫瘤的基礎和臨床研究取得了不少進展，推進了活血化瘀方藥在腫瘤治療中的應用。與此同時，也有研究認為某些中藥如丹參等，促進了腫瘤的侵襲轉移，這種矛盾的結果，導致臨床醫生在應用這些方藥時有所顧慮。本文擬就近幾年來活血化瘀方藥防治惡性腫瘤的研究進展作一綜述。

1 瘀血證與腫瘤的發病

1.1 傳統醫學的認識

瘀血與腫瘤有著密切的關系，這是臨床應用活血化瘀法的依據。早在《內經》中就有關于腫瘤的記述，如腸覃、積聚、石瘕、膈中、噎膈等。對于其成因，《素問·舉痛論》曰：“血氣稽留不得行，故宿昔而成積也。”《靈樞·百病始生》曰：“虛邪……留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積。”《難經》進而指出：“積者，陰也，故沉而伏，五臟所生，其始發有常處，其痛不離積部，腫塊上下有所始終，左右有所窮處，死不治。”從以上所述可以看出，“積”是由血氣稽留不得行所致，并且具有痛有定處，腫塊固定不移的特點，這種特點符合瘀血證的診斷。后世的《醫林改錯》曰：“肚腹結塊，必有形之血”、“氣無形不能結塊，結塊者，必有形之血也。”認為腹部腫塊多由瘀血所致。對于其治療，《內經》提出了“血實者宜決之”的原則，唐容川在《血證論》曰：“凡治血者，必先以祛瘀為要。”因而與瘀血證有著密切關系的腫瘤，更加注重活血化瘀法的運用。

1.2 西醫學的認識

血液流變學指標是反映機體血液粘滯性、濃稠性、聚集性和凝固性的指標之一[1]。現代腫瘤學研究表明，腫瘤患者中普遍存在著血液流變學的異常，表現為血液的高黏滯狀態，屬于微觀的瘀血證。高粘度的血液至少在3個方面有利于腫瘤細胞的轉移擴散：(1)在高黏血液中，血液流速較慢，腫瘤細胞易形成癌栓，且易于血管壁接近和黏附；(2)在高黏狀態下，腫瘤細胞與血小板的作用變得極為活躍，腫瘤細胞分泌的血小板凝集活性因子促進血小板在腫瘤細胞表面聚集、變形和脫顆粒，腫瘤細胞表面被血小板遮掩，腫瘤特異性抗原更不易被宿主免疫監控系統識別，保證了腫瘤細胞不被宿主免疫細胞破壞；(3)高黏血液可以減少由于微血管擠壓引起腫瘤細胞或癌栓的機械損傷[2]。

涂氏[2]對100例消化道惡性腫瘤患者血液流變學指標的分析表明，消化道惡性腫瘤患者血液流變學指標存在明顯異常，血液呈高黏、高凝、高聚狀態。李氏報道[3]惡性腫瘤患者血液存在明顯高凝狀態，腫瘤轉移組較未轉移組血液流變學指標明顯增高，有轉移者高凝狀態更為嚴重。說明血液的高黏滯狀態是腫瘤轉移、復發的重要因素。

2 活血化瘀方藥抑制腫瘤侵襲轉移的研究

無限侵襲生長和遠處轉移是惡性腫瘤的本質特征之一，也是導致治療失敗的最根本原因，阻斷惡性腫瘤的侵襲轉移是決定癌癥患者預后的關鍵所在。目前多數臨床和實驗研究表明，活血化瘀方藥抗腫瘤及抑制其侵襲轉移的作用，主要是通過以下機制實現的。

2.1 抑制腫瘤血管新生

美國學者Folkman[4]發現，腫瘤在沒有新生血管時，其直徑很少超過2-3mm，生長處于休眠狀態，一旦有新生血管長入腫瘤，腫瘤將出現快速生長，因此提出阻斷腫瘤血管生成以治療腫瘤的假設。中醫藥學者據此也對有效方藥進行了篩選。劉氏等[5]對壁虎的抗腫瘤作用進行研究，表明壁虎可減少腫瘤小鼠VEGF、bFGF的表達，抗腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡。張氏等[6]研究鱉甲煎丸對H22荷瘤小鼠腫瘤血管的抑制作用，發現鱉甲煎丸可顯著降低H22荷瘤小鼠瘤塊的微血管密度（MDC），有效抑制VEGF的表達，并且存在量效趨勢，認為鱉甲煎丸的抗腫瘤機制可能與其抑制腫瘤的血管生成有關。固本消瘤膠囊具有益氣固本、活血散結的功效，楊氏等[7]用該藥進行抑制小鼠Lewis肺癌生長及抗血管生成的實驗，通過檢測荷瘤小鼠腫瘤組織中微血管密度、VEGF表達，證明固本消瘤膠囊具有抗腫瘤血管生成作用。

2.2 改善腫瘤微循環

人體微環境是腫瘤產生的土壤，血瘀是腫瘤形成和發展的重要病理機制。活血化瘀方藥能改善腫瘤患者微循環和乏氧微環境，減少癌栓的形成，增加腫瘤對放化療的敏感性。于氏等[8]研究復方水蛭素提取物，該藥能顯著地降低血液粘度，中和凝血酶原，對抗ADP誘導的血栓形成。王氏等[9]綜述抗腫瘤活性突出的莪術、地龍、丹參、川芎、土鱉蟲等中藥及其有效成分，指出這些中藥具有較強的纖溶活性，能很好地抑制血小板與腫瘤的黏附，以抑制和阻斷癌栓的形成，使腫瘤細胞無法逃避免疫監視。Kang IC等[10]指出雞血藤甲醇提取物通過阻斷腫瘤細胞誘導的血小板凝聚反應，改善微循環，發揮抗腫瘤轉移作用。

2.3 抑制癌基因表達

腫瘤的形成與發展是機體抑癌基因與癌基因共同作用的結果，而惡性腫瘤的轉移則與腫瘤轉移基因與腫瘤轉移抑制基因失衡相關，抑制癌癥相關基因的表達，可以達到防治腫瘤的目的。王氏等[11]建立小鼠結腸癌CT-26細胞脾移植肝轉移模型，觀察活血化瘀方藥對惡性腫瘤轉移的影響，結果：抵當湯、桂枝茯苓丸組與病理對照組端粒酶及P53、C-erB-2和Bcl-2蛋白的表達有顯著性差異，顯示抵當湯和桂枝茯苓丸對大腸癌肝轉移模型癌基因的表達有明顯抑制作用。田氏等[12]觀察清熱解毒、活血化瘀方（赤芍、丹皮、半枝蓮、藤梨根等）的抗腫瘤作用，實驗表明該方低、中、高劑量對胰腺癌裸鼠移植瘤均有一定的抑制腫瘤生長作用，而下調NF-kB基因的表達是其抗腫瘤機制的主要途徑之一。

2.4 抑殺腫瘤細胞

某些活血化瘀方藥通過產生細胞毒作用，達到抑制或殺傷腫瘤細胞的作用，從而遏制腫瘤的侵襲轉移。季氏等[13]發現云南白藥的水、甲醇和乙醇提取物對 A-549、MCF-7、HT-29、A-496、PACA-2、PC-3這6種人體腫瘤細胞均有抑制作用，并證明其中細胞毒活性成分Gracillin對腫瘤細胞有抑殺作用。有實驗[14]證明，破血消癓藥斑蝥的有效成分去甲斑蝥素，其細胞毒活性對Pdcd4轉染的三種人胃腺癌BGC-823細胞的生長抑制作用，均存在著明顯的時間-劑量依賴性，表明去甲斑蝥素能抑制人胃腺癌BGC-823細胞的生長。

2.5 誘導腫瘤細胞分化

誘導分化是惡性腫瘤在分化誘導劑的作用下，向成熟或接近成熟的細胞分化，一些活血化瘀方藥被發現具有這一作用。人參炔醇是三七中的主要抗腫瘤成分，王氏等[15]考察它對HL-60細胞的體外誘導分化作用，流式細胞儀結果顯示人參炔醇在誘導分化過程中，對HL-60細胞增生及DNA合成具有明顯的抑制作用，未見凋亡峰。經人參炔醇處理的HL-60細胞其惡性程度降低，并向單核/巨噬細胞方向分化。還有研究[16]表明，當歸的有效成分當歸多糖對k256細胞的增殖有明顯的抑制作用，經當歸多糖誘導后k562細胞向紅系、粒單系細胞方向分化增加。

2.6 誘導腫瘤細胞死亡

細胞死亡存在多種形式，除凋亡以外，還有自噬、副凋亡、有絲分裂災難、脹亡等[17]。莪術醇是莪術揮發油中提取的有效活性成分，劉氏等[18]探討其對人鼻咽癌CNE-2細胞的凋亡作用，結果表明：該藥處理組與陰性對照組CNE-2細胞凋亡率有顯著性差異，說明莪術醇能夠誘導鼻咽癌CNE-2細胞的凋亡。在觀察雞血藤抗腫瘤有效部位（SSCE）對人非小細胞肺癌A549細胞凋亡的誘導作用時，唐氏等[19]發現SSCE對A549細胞具有直接殺傷作用，且藥效迅速，主要表現為非凋亡性程序化細胞死亡，其死亡的形態學特征與自噬性死亡有相似之處。

2.7 治療癌前病變

既病防變是中醫學防治疾病的重要觀點，在疾病尚處于癌前病變階段即介入進行中醫藥的干預是這一學術思想的體現。如莪術對由硫酸鎳誘發的鼻咽癌前病變具有明顯抑制作用；消萎靈（當歸、赤芍、三棱、莪術、黃藥子等）能有效地治療慢性萎縮性胃炎（CAG）及腸化、不典型增生，逆轉胃黏膜癌前病變[20]。張氏等[21]研究活血化瘀法對CAG癌前病變大鼠早期細胞凋亡的影響，結果顯示CAG癌前病變自然恢復組大鼠早期細胞凋亡率明顯高于空白對照組，益氣活血法、活血化瘀法和理氣活血法干預后，各用藥組早期細胞凋亡率均有降低，提示3種活血化瘀法可以阻止癌前病變進一步發展，促進胃黏膜細胞恢復正常，改善或逆轉大鼠CAG的癌前病變。

2.8 逆轉腫瘤耐藥

腫瘤多藥耐藥性（MDR）的產生是制約臨床療效，導致化療失敗以致腫瘤復發的重要原因，因而逆轉MDR成為腫瘤治療和研究中的關鍵節點。三七總皂甙Rb1（PNS-Rb1）是三七的主要活性成分，王氏[22]考察其對MFC耐藥逆轉的作用，研究表明MFC/5-Fu耐藥細胞株與耐藥腫瘤模型均表現為典型的多藥耐藥表型，其耐藥的主要機制是細胞內P-gp過表達，無細胞濃度的PNS-Rb1（50mg/kg、100mg/kg）下調MFC/5-Fu耐藥腫瘤的P-gp表達，能夠部分逆轉MFC/5-Fu耐藥腫瘤的多藥耐藥性，該藥的作用明顯優于維拉帕米。玄氏等[23]探討丹參逆轉胃癌耐藥細胞的作用和機制，結果丹參可逆轉SGC7901/ADR細胞對ADM的耐藥性，逆轉倍數為1.89（P＜0.01），提高細胞內 ADM 濃度，ADM 增加1.55倍（P＜0.05），其機制是丹參能增加耐藥細胞內化療藥物濃度，使S期細胞含量下降。

2.9 提高機體免疫功能

“邪之所湊，其氣必虛”，“壯人無積，虛則有之”，正虛是腫瘤發生和發展的主要病機之一。扶助正氣是中醫藥發揮抗腫瘤作用的一個方面，這種作用是通過增強人體免疫功能實現的。丹參注射液能明顯提高自殺基因系統對腫瘤的旁殺傷效應，其對腫瘤自殺基因旁殺傷的增效作用可能是丹參素或其水溶性單體成分引起的[24]。丹皮、赤芍、川芎、五靈脂、延胡索等大部分活血化瘀藥對免疫系統具有正向調節作用，一些活血化瘀藥如丹參、益母草、牛膝具有雙向調節功能[25]。呂氏等[26]綜述具有增強腫瘤患者免疫功能的中藥，指出當歸促進巨噬細胞的功能，川芎能增加T細胞的比值；川芎、當歸、紅花、丹參、雞血藤、王不留行等能促進淋巴細胞的轉化；當歸、紅花、丹參等具有誘導干擾素的作用。

2.10 放化療增效減毒作用

抗腫瘤藥物的毒性反應是影響患者生活質量的重要原因，中醫藥能改善此類反應，起到減毒增效作用。小金丹具有活血止痛、散結消腫的功效，謝氏等[27]觀察它對5-Fu的減毒增效作用，結果5-Fu加小金丹組與5-Fu組相比，腫瘤抑制率、WBC計數、Hb含量、PLC計數和骨髓有核細胞計數差異非常明顯，指出小金丹能減輕5-Fu引起的外周白細胞減少、骨髓抑制等毒副作用。張氏等[28]研究三七總皂苷（PNS）對環磷酰胺（CTX）的增效減毒作用，發現PNS與CTX伍用可顯著增強其抗腫瘤作用，能對抗CTX所引起的免疫器官萎縮，它還能提高T淋巴細胞轉化功能，證實PNS具有增效、減毒作用。

3 活血化瘀中藥促進腫瘤侵襲轉移的研究

自1980年李氏等[29]首次報告丹參和赤芍明顯促進小鼠肝癌細胞肺轉移以來，陸續有學者發現活血化瘀藥有促進腫瘤轉移的作用。如丁氏等[30]觀察丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉移的影響，結果表明二者可增強實驗大鼠VEGF的表達及腫瘤血管形成，促進腫瘤侵襲和轉移的發生。黃氏等[31]發現單味中藥煎劑丹參、赤芍、莪術不同程度地提高小鼠lewis肺癌VEGF的表達，促進小鼠Lewis肺癌血管形成。唐氏等[32]的研究表明，丹紅注射液的兔血清能明顯促進雞胚絨毛尿囊膜上血管生成，兔血管內膜損傷后，丹紅治療組呈現更為明顯的促血管生成作用。

4 思考和討論

4.1 篩選敏感性強的活血化瘀方藥

對丹參的研究表明，其明顯促進小鼠肝癌細胞肺轉移[29]，但也能誘導人卵巢癌SKOV3細胞的凋亡[33]。因而同一活血化瘀藥對不同來源類型腫瘤的敏感性和有效性也存在不同，有必要對同一味藥針對不同腫瘤的敏感性進行觀察，以弄清其對哪些腫瘤有治療作用，對哪些起促進轉移作用，為臨床組方選藥提供依據。

4.2 單藥與含單藥的復方作用不同

中醫學認為“方成無藥”，諸藥在組成方劑后作為一個整體發揮作用，而不表現單味藥的藥性。組成方劑時，還可通過有機的配伍，以制約藥物的偏性，起到更好的治療作用。如大黃是苦寒瀉下藥，在溫脾湯中則以干姜、附子糾正其苦寒的偏性。對腫瘤轉移有促進作用的活血化瘀藥，經過適當的配伍以后，其作用是否會受到影響呢？于氏等[34]在實驗中發現，丹參有促進Lewis肺癌生長及轉移的趨勢，丹參與黃芪配伍干預后肺轉移率低于丹參組；丹參、蘇木、水蛭三種活血藥配伍黃芪后在增強活血藥抑瘤、抗轉移方面有共同的趨勢。提示對單藥進行配伍研究是一個值得重視的方向。

4.3 推進對復方多法的研究

中醫臨床主要以復方進行治療，用單藥者極少。復方的優勢在于一方多法，多種治法協同發揮作用，遠比單一治法作用強大，應從簡單到復雜逐步加強對復方的研究。有人已對此展開初步探討，如劉氏等[35]以S180荷瘤小鼠為實驗對象，將四君子湯、桃紅四物湯、加味八珍湯（八珍湯加莪術、姜黃）對小鼠免疫功能及抑瘤作用的影響做對比，結果表明：益氣活血的加味八珍湯可抑制S180荷瘤鼠瘤重，且能促進NK活性，提高IL-2分泌水平，增強腹腔MQ吞噬能力，且作用優于補氣的四君子湯、活血的桃紅四物湯。顯示多種治法協同似較單一治法更有優勢。

4.4 辨證辨病相結合

臨床腫瘤患者病機復雜，血瘀只是復雜病機中的一個方面，治療時不能以偏概全，只見血瘀不見其他，只有分清病機中幾個要素的主次關系，辨證準確才能取效。辨證的同時必須辨病，根據不同來源的腫瘤類型，結合對活血化瘀方藥的研究結果，選擇抗腫瘤敏感性高、針對性強的藥物，療效可能更好。

4.5 關注新現象和新觀點

前述一些研究提示我們，臨床應避免使用已證明能促進腫瘤侵襲轉移的藥物，但不能因此就全部否定它們。隨著一些新的現象的發現和新的觀點的提出，對于某些促進腫瘤轉移的活血化瘀方藥可能需要重新評估。美國學者Jain R K[36]發現適量藥物抗血管生成治療后能產生一個特定的血管正常化時間窗，因而提出“適量的抗血管生成藥的應用可以促使腫瘤血管正常化”的觀點。Ma J等[37]的研究也證明了這一觀點。燈盞細辛有十分明顯的活血化瘀作用，周氏等[38]應用燈盞細辛干預口腔黏膜白斑實驗發現，燈盞細辛雖有血管擴張和促進毛細血管增生作用，但新生血管形態結構良好，認為此“活血化瘀”作用可能是該藥抗癌變基礎之一，進而提出了“良性血管生成”假設。郭氏等[39]受這些研究啟發，認為“適量的抗血管生成劑可以促進腫瘤的正常血管生成而增強化療藥物的效果；而活血化瘀中藥也可以通過促進良性血管生成有助于腫瘤治療”。據此，則丹參、赤芍等藥雖能促進腫瘤血管形成，但尚不能輕易加以否定，需進一步推進相關研究。

科研的最終目的是服務于臨床，目前針對活血化瘀方藥的研究偏重單藥的現狀，與中醫臨床的需要仍有一定差距，復方的基礎研究仍較少涉及。這一方面是由于科研的條件和水平所限，另一方面也表明對于活血化瘀方藥的抗腫瘤研究仍存在極大的空間，科研的深度和復雜程度還能進一步增加，但這些研究必須遵循中醫理法方藥等相關理論。隨著科研水平的提高，新的理論的提出和新的研究方法的采用，活血化瘀方藥抗腫瘤的機制將會科學地得到揭示。

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