五味舒肝軟膠囊制備工藝研究

★ 叢竹鳳 馬 濤 趙希義 華西剛 王 芳 孫笑嫚 劉玉國（山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117）

五味舒肝軟膠囊由五味子、白芍、柴胡等五味中藥組成的中藥復方制劑，具有滋補肝腎、舒肝理氣、散郁調經等作用。本研究對五味舒肝軟膠囊的制備工藝條件進行了優選，以PEG-400為基質，使其具有良好的流動性，并保證浸膏在基質中均勻、穩定而不分層，以符合生產工藝及質量控制等方面的要求。

1 儀器與試藥

JM-85膠體磨（萊州興遠化工機械廠），AB 135-S型十萬分之一電子天平（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）；五味舒肝藥材提取物（實驗室自制，批號：20090620）；所用藥材均購自濟南建聯中藥店，經山東中醫藥大學中藥鑒定教研室周鳳琴教授鑒定均符合中國藥典要求；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方工藝研究

2.1.1 稀釋劑的篩選 藥物稀釋劑的選擇是軟膠囊制備的重要環節，應能保證含量的準確性和制劑的穩定性。軟膠囊劑常用的稀釋劑主要有油類和聚乙二醇類，本實驗中對兩種的稀釋劑大豆油和PEG-400進行了比較考察，又選了最佳的稀釋劑種類。稀釋劑的選擇結果見表1。

表1 稀釋劑種類的選擇結果表

2.1.2 稀釋劑比例的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異：比例過低，則流動性不好，裝量差異大；比例過大，則用量增大，服藥不方便。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例。取五仁醇浸膏3份，分別加入不同量的PEG-400，充分混合后經膠體磨研磨10分鐘，觀察其狀態，結果見表2。

表2 稀釋劑比例的選擇試驗結果

由以上結果可知，由于五仁醇浸膏的粘稠度較大，加入少量的稀釋劑雖能互溶，但藥液較粘，易堵塞加樣口，故本品需用比例較大的稀釋劑。當稀釋劑和浸膏的比例為4：1時，藥液的流動性可以滿足軟膠囊壓制法的要求，故確定稀釋劑和浸膏的比例為4：1。

2.1.3 膠囊殼配方篩選 軟膠囊囊殼常用的材料為甘油（增塑劑）、明膠、水，膠囊的彈性和硬度取決于囊殼中干明膠、干增塑劑及水之間的重量比。通常軟膠囊囊材較適宜的重量比為：干增塑劑：干明膠=0.4-0.6：1.0，水：干明膠=1：1。經過反復試驗優化，采用明膠：甘油：水比例為10：4：9的配方制備的軟膠囊符合要求。該囊殼處方彈性、黏度、柔軟性、崩解時間均很好，且不與內容物發生反應，故最后確定采用該配方比例。

2.1.4 膠囊囊液配方篩選 在制備樣品的過程中發現，以PEG-400為稀釋劑制得的軟膠囊在放置一段時間后，由于PEG-400吸收囊殼中的水分，囊殼易變硬，崩解時限延長（崩解時限按照《中國藥典》2010年版一部膠囊劑通則項下崩解時限檢查法檢測）。后在囊液處方中加入丙二醇，替代部分的PEG-400，平衡囊殼和囊液之間的水分，則可抑制囊液吸收囊殼中的水分。實驗結果見表3。

表3 不同處方囊液對崩解時限的影響

由實驗結果可知，以10%的丙二醇替代部分PEG-400制備樣品，考察其穩定性，結果其崩解時限基本無變化，囊殼沒有出現變硬現象，故確定在軟膠囊的處方中加入10%的丙二醇，防止軟膠囊在存放過程中變硬及崩解時限延長。

2.1.4 膠體磨研磨時間的選擇 軟膠囊的內容物要充分的混合均勻，否則壓制或放置過程中易分層，影響藥物裝量的精確性。一般的混合設備采用膠體磨或乳勻機。本品采用膠體磨研磨法，比較了藥液經研磨不同時間后的情況，結果見表4。

表4 混合時間的選擇試驗結果表

由以上結果可知，以膠體磨研磨法，研磨10分鐘和15分鐘物料情況無差異，但均優于研磨5分鐘。故確定以膠體磨研磨10分鐘。

2.1.5 遮光劑的選擇 考慮到處方中的成分在存在過程中存在不穩定，故透明膠囊殼易致不穩定，需加入一定量的遮光劑使之不透明，本研究對常用遮光劑二氧化鈦的用量進行了考察，結果見表5。

表5 遮光劑選擇試驗結果表

經考察，選擇二氧化鈦（鈦白粉）作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質量穩定，不與膠漿及填充物料發生化學變化。最終確定囊殼組成以明膠、甘油、水、二氧化鈦比例為100 g：40 g：90 g：2 g為宜，且對膠皮質量影響不大。

2.1.6 配料化膠考察 按前述優選的配方即明膠、甘油、水、二氧化鈦的比例，稱量配料，以不同溫度化膠，結果見表6。

表6 化膠溫度考察

可見化膠溫度以70-80℃最為適宜。故配料化膠條件為：稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至（75±5）℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。

3 討論

3.1 軟膠囊劑為新型中藥制劑，該劑型與傳統的片劑、膠囊劑等相比，經服用在體內崩解后，可在腸道直接吸收，吸收快，生物利用度高；穩定性好，用明膠制皮膜，氣密性強，對空氣中氧非常穩定，能防止空氣氧化吸濕，內容物可長期保持穩定；每粒膠囊所含藥物誤差小，可以掩蓋了物的不良氣味；服用方便，與其他圓形物制品相比，外觀光澤好，故選擇制劑的劑型為軟膠囊。

3.2 軟膠囊劑常用的基質主要有2類，即油類和聚乙二醇類，油類主要有花生油、大豆油、麻油及色拉油等，聚乙二醇類主要是聚乙二醇400及其與其他型號的合用。以植物油作為分散介質，更適合于疏水性藥物的研制開發，穩定性較強，本實驗經過小試，證明提取物在植物油中不易溶解分散，研磨易成團，放置后即分層析出，無法成型；后以PEG-400為稀釋劑，結果該浸膏在能夠較好的分散，且互溶性較好，放置后不分層，穩定性較好。PEG-400作為軟膠囊新型的稀釋劑，更適用于本品，同時，PEG-400因具有良好的水溶性，可以提高制劑的生物利用度，所以確定選用PEG-400為稀釋劑。

[1]王玉英，戴德雄，朱瑩.克咳軟膠囊制備工藝的研究[J].中草藥，2010，41（6）：922.

[2]張國良，王國振.通脈軟膠囊的制備工藝和含量測定[J].中國藥業，2010，19（18）：52.

[3]王春艷，楊建春，曹冬梅，等.復方參芪軟膠囊制備工藝的研究[J].中成藥，2011，33（7）：1 262.

[4]何澤民，何曄，王姿媛.清心安神軟膠囊的制備工藝研究[J].廣東藥學院學報，2011，27（3）：230.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典一部[S].中國中醫藥出版社，2010.