癌癥，關紅肉什么事？

斯托克夫斯基

（戴中 編譯北京大學人民醫(yī)院中醫(yī)科）

最近，大量歐洲和美國的研究探索了紅肉和腫瘤之間的關系。關于吃牛肉致癌的理由是否站得住腳呢？

紅肉與大腸癌

近十年，支持大腸癌（CRC）與紅肉攝入之間存在聯(lián)系的數(shù)據(jù)占據(jù)了優(yōu)勢，尤其是加工后紅肉，例如熱狗、臘腸、香腸、熏肉、火腿以及午餐肉。研究者Chan及同事發(fā)現(xiàn)，每天進食50克加工后的紅肉，大腸癌的風險增加21%，當攝入100克/日后對應風險增加29%，因而指出二者之間存在劑量反應關系。

這種關系在生物學上是否可行，其潛在的致癌機理如何，引起了廣泛的討論。紅肉中的致癌因子可能是過多的脂肪、蛋白質(zhì)、鐵以及加熱后產(chǎn)生的致癌物質(zhì)。紅肉含有豐富的血紅素鐵（紅肉“紅”的原因），對內(nèi)源性N-亞硝基化合物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的細胞毒性、基因毒性醛有催化作用。加工后的肉類含有亞硝酸鹽和鈉。高溫烹調(diào)或是明火烹調(diào)肉類會產(chǎn)生雜環(huán)胺(HCAs)和多環(huán)芳烴(PAHs)，這些物質(zhì)屬于潛在的致癌物。至今為止，盡管針對上述假說進行了大量的調(diào)查，但缺乏令人信服的證據(jù)支持紅肉和患癌風險相關。例如，結腸癌和紅肉攝入量之間的劑量依賴效應，認為其原因在于烹飪過的肉類中產(chǎn)生的雜環(huán)胺。然而，烤制和油炸的雞肉比牛肉含有更高的雜環(huán)胺，但是禽肉攝入量與患癌的風險并不相關。

已有研究進一步調(diào)查紅肉攝入量在癌癥前體細胞和大腸不同位點的癌癥中扮演的角色。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，大量攝入紅肉和加工后的肉類與大腸腺癌風險增加相關。挪威一項研究調(diào)查了84,538名女性，分析大腸不同位點的癌癥發(fā)生和攝入高度加工后的紅肉之間的關系，發(fā)現(xiàn)高度加工后的紅肉（尤其是臘腸）攝入量，與近端結腸、末端結腸和直腸的患癌風險增加相關。

由于飽和脂肪被認為并不能完全解釋致癌風險，研究者不僅關注紅肉和癌癥之間的聯(lián)系，更關心解釋二者相關聯(lián)的機制。有研究關注基因多態(tài)性通過基因-環(huán)境相互作用可能增加大腸癌的易感性。高溫烹飪?nèi)忸惍a(chǎn)品所產(chǎn)生的物質(zhì)，包括雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，需要代謝活化后發(fā)揮致癌作用，而代謝的同工酶，比如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶1和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2，被認為可能調(diào)控大腸癌的風險。也有研究提出異議，Sin和同事認為，與雜環(huán)胺代謝活化相關的基因多態(tài)性，實際上調(diào)控的是結腸直腸息肉（可能的癌癥前體病變）的風險。

紅肉與其他癌癥

直到最近，大多數(shù)研究關注于紅肉和大腸癌之間可能存在的聯(lián)系。而針對其他癌癥風險與紅肉或加工后的紅肉攝入量、烹飪方法的關系，結論并不一致：

·前列腺癌：與高溫、油煎或者熟透的紅肉高攝入量相關。

·胰腺癌：與紅肉、加工后的肉類或者魚肉無關；大量攝入禽類肉食可能與胰腺癌有關。

·膀胱癌：與加工后的肉類攝入量有關。

·食管癌：Meta分析發(fā)現(xiàn)攝入紅肉和加工后的肉食可能增加食管癌的風險，增多魚肉攝入降低風險。

·巴雷特食管(下部食管粘膜呈柱狀上皮，易發(fā)生炎癥潰瘍或癌)：與攝入紅肉或者N-亞硝基相關因素無關。

·肺癌：大量攝入紅肉使肺癌風險增加35%。

·肝細胞癌：魚肉的總攝入量與風險降低有關。

·腎細胞癌：紅肉增加腎細胞癌風險。

·乳癌：與肉類攝入是否有關尚無定論。

·子宮內(nèi)膜癌：與血紅素鐵、總鐵含量和肝臟攝入有中等的聯(lián)系；然而，其他研究發(fā)現(xiàn)紅肉和加工后肉類攝入量與子宮內(nèi)膜癌無關。

總之，調(diào)查紅肉和各種癌癥之間關系的研究證實，肉類是增加癌癥風險的飲食因素。

吃肉與壽命

另外一個有趣的問題是，吃肉與死亡率是否相關？有些研究顯示，素食主義者活得更長，但是生活方式而非食肉對其長壽起到重要影響。而在非素食主義者中，食肉與死亡率的關系并無定論。

美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHNESⅢ）中的數(shù)據(jù)顯示，無論紅肉或加工后的肉類攝入，還是白肉的攝入，與全因死亡率或者特定原因死亡率，是否相關尚無定論。類似的，在超過50,000例日本男性和女性中，中等的肉類攝入（不超過100克/天）與缺血性心臟病、中風或所有心血管疾病導致的死亡率增加無關。與此相反，在中國成人中，紅肉的攝入量與缺血性心臟病引起的死亡相關。

美國國立衛(wèi)生研究院-美國退休人員協(xié)會飲食與健康研究（NIH-AARP），作為一項前瞻性研究，通過對545,881名成人進行10年隨訪，調(diào)查紅肉、白肉和加工后肉類攝入量是否為全因死亡率和特定原因死亡率的危險因素。主要發(fā)現(xiàn)為，無論是男性或女性，更多的攝入紅肉和加工后的肉類，中度增加全因死亡率、癌癥和心血管死亡率的風險。相反，更多的攝入白肉，輕度減少全因死亡率和癌癥死亡率。調(diào)查者不能確認死亡率升高的原因，推測可能是由于雜環(huán)胺、多環(huán)芳烴或N-亞硝基化合物（與癌癥相關），或升高的血壓和血脂異常（與心血管疾病有關）。

仍令人懷疑

多數(shù)紅肉-癌癥-死亡率的假說源自研究對它們聯(lián)系的闡釋。必須注意到，觀察性的研究并不能證明因果性。而這些研究中存在的方法問題和無顯著意義結果，被異議者指出，作為支持紅肉與癌癥之間關系的證據(jù)微弱。批評者經(jīng)常指出，這種觀察到的聯(lián)系會因多種因素影響而變得模糊，比如人群食用少量紅肉，但過著健康的生活方式，包括注意飲食、鍛煉、緩解壓力、避免有毒環(huán)境和其他因素。

Alexander and Cushing回顧了最近35篇關于紅肉和大腸癌的研究報道，試圖探討此類研究的復雜性，以及單獨分析紅肉攝入量的獨立效應可能遇到的困難。結果發(fā)現(xiàn)支持紅肉和癌癥以及死亡率存在相關性的研究多數(shù)存在以下問題：

·肉類攝入與大腸癌之間的關系無顯著性或弱陽性；

·隨訪時間不夠：一些大型的研究隨訪僅有6年；

·在女性中缺乏正相關性；

·少有研究評估導致風險增加的潛在機制（如，血色素鐵）以及不一致的結果；

·評估基因-環(huán)境相互作用的統(tǒng)計效力有限；

·缺乏紅肉統(tǒng)一認可的標準，有時包括加工后的肉類。

·混雜因素未控制：吸煙、體重指數(shù)、總熱量攝入、飲酒、運動量、教育水平、飲食因素（蔬菜、水果和纖維等的攝入）；

·缺乏明確的劑量反應關系。

紅肉的攝入量可能代表發(fā)病風險的一項標志，而本身不直接代表危險度系數(shù)。這些研究的作者認為，目前可用的流行病學證據(jù)不足以證實紅肉攝入量和大腸癌之間存在獨立明確的聯(lián)系。建議將紅肉攝入作為發(fā)病風險的一個標志，而本身不直接代表危險度系數(shù)。

肉類、死亡率與癌癥：最新發(fā)現(xiàn)

美國研究

Pan和同事準備揭示“紅肉問題”，確定癌癥發(fā)病率上升和其他慢性疾病是否與紅肉攝入有關，并相應導致死亡率升高。他們針對兩個群組設計了大規(guī)模、前瞻性、長期隨訪的研究：健康專業(yè)人士隨訪研究（Health Professionals Follow-Up Study）和護士健康研究（Nurses'Health Study）。

更高的紅肉攝入量與全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌癥死亡率風險升高有關——這種聯(lián)系對于加工后的紅肉更為明顯。本研究意義在于，研究者每隔4年對患者最近的飲食信息進行更新。而之前發(fā)現(xiàn)紅肉攝入量和死亡率相關的研究，飲食情況僅限于基線評價。

上述研究仍不能完全解釋紅肉攝入對死亡率的影響。但是，研究者推斷，其罪魁禍首除了已確定的N-亞硝基化合物、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，還包括肉類的其他成分，如飽和脂肪和鈉。

大量攝入紅肉的男性或者女性可能傾向于缺乏運動。Pan和同事在統(tǒng)計模型中認真控制了生活方式的影響（例如吸煙、飲酒、運動、體重指數(shù)和其他飲食因素），來避免結果受到干擾。因而其結論可以認為未受上述因素影響。盡管可能難以完全除外所有的影響因素，但研究者并未發(fā)現(xiàn)與生活方式因素存在明顯的交互作用。

Pan認為，關于不同種類癌癥的死亡率，研究并未進行分層分析。然而，紅肉與幾種主要的癌癥死亡有關，如大腸癌和肺癌，但是在乳癌和前列腺癌中只有中度關聯(lián)。

歐洲研究

肉類-死亡率的聯(lián)系在今年發(fā)表的EPIC研究結果中得到了更多的支持，這是一項對50萬人群平均隨訪12.7年的研究。加工后的肉食高攝入量，而非紅肉，與全因死亡率增加相關。每天攝入加工后肉食160g的人群，比每天攝入10.0～19.9g人群，癌癥死亡風險高43%，心血管疾病死亡風險高70%。首席研究者Sabine Rohrmann認為，研究最重要的發(fā)現(xiàn)在于，隨著加工后肉食攝入量增加，死亡率增加。研究者依據(jù)結果估計，在總死亡率中有3.3%歸因于大量攝入加工后肉食。這個可預防部分的比例，低于美國相關研究報道，例如護士健康研究中為8%，NIH-AARP研究中為20%。

與吸煙存在交互作用提示吸煙者和曾經(jīng)吸煙者死亡率更高。研究有幾項有趣的發(fā)現(xiàn)。每天攝入10～20克加工后的肉食（相當于每周吃1～2次加工肉）人群死亡率最低，而非完全素食者。盡管結果令人意外，但與既往研究結論一致——有研究顯示素食者和少量攝入肉食者的死亡率接近。

與肥胖或超重者相比，死亡率與加工后肉食的關系在瘦人中更明顯。Rohrmann認為對此難以解釋。“我們發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的相互作用（體重指數(shù)不同的影響），但是風險評估并無差異。可能是由于小樣本的偶然事件，也可能由于相較于加工后肉食，肥胖是死亡率更強的危險因素。我們無法確定。”

大量攝入紅肉和加工后肉食與糖尿病、心臟病和中風等慢性疾病相關，這些其他研究發(fā)現(xiàn)的結果，與EPIC研究關于死亡率的結論一致。

吃紅肉要命？

一項評估指出，每名美國人每天消耗肉類128克，其中紅肉占80克。也有其他估算認為紅肉消耗量實際更高。盡管關于紅肉危險的報道令人震驚，盡管紅肉的消耗量在美國已處于飽和，在大部分發(fā)展中國家處于上升趨勢。

Pan在美國進行的研究發(fā)現(xiàn)，用魚肉、禽肉、堅果、豆類、低脂奶產(chǎn)品和全谷物替代紅肉，可以明顯減低死亡率。而EPIC研究顯示，減少進食加工后的肉類，每天少于20g，可以預防3%的全因死亡率。

那這些研究給臨床醫(yī)生和患者又指明了什么道路？例如，為了防止大腸癌或者預防復發(fā)，我們是否應該建議患者減少紅肉的攝入和停止食用加工后的肉食。美國癌癥研究學會(AICR)認為時機已經(jīng)成熟。它們的口號是“少吃紅肉（牛肉、豬肉和羊肉），避免加工肉“。AICR建議每周不超過18盎司（熟重）的紅肉攝入（牛肉、豬肉和羊肉），并且避免食用加工后的紅肉(火腿、熏肉、臘腸、熱狗和香腸)。國家綜合癌癥網(wǎng)絡也建議癌癥患者限制紅肉和加工后肉類攝入。

另一方面，考慮到紅肉對營養(yǎng)的益處，同時最近紅肉相關研究方法學的限制（以及對相關行業(yè)抵制的擔憂），對紅肉的封殺是否適當？需要進行更多的研究，更進一步確定癌癥的發(fā)展和加工后肉食攝入關聯(lián)的機制，或者紅肉烹飪的方式。需要更多的研究闡明大量攝入紅肉導致癌癥或早亡時，其中的基因-環(huán)境相互作用。就像其他任何東西都可能“對你有害”一樣，人們需要作出自己的選擇，但是我們應當至少讓他們充分知情。