淺析循證醫學在有毒中藥控毒體系構建中的運用

敖慧，彭成，饒朝龍，謝曉芳，徐世軍，劉蓉

循證醫學(Evidence Based Medicine, EBM)即遵循證據的醫學研究，又稱實證醫學。其創始人之一David Sackett教授將循證醫學定義為：“慎重、準確、合理地應用當前所能獲得的最好的臨床研究依據，同時結合醫生的個人專業技能和臨床經驗，考慮患者的價值和愿望，將三者完美地結合，對患者采取正確的醫療措施”。循證醫療提倡的是將以往根據個人經驗作出醫療決策和選擇患者治療方法的經驗醫學提升為依據科學研究結果進行醫療決策。

中藥有效性和安全性是中醫藥生存和發展的堅實基礎，也是逐漸為世界人民接受的根本前提。而比利時中藥減肥事件、馬兜鈴酸事件、日本柴胡事件、英國千柏鼻炎片和復方蘆薈膠囊事件、魚腥草注射液事件、何首烏事件、巫丹事件等中藥安全性事件，嚴重影響了中藥的國際化進程，中藥安全性已成為中藥國際化的技術壁壘，中藥安全性評價已經成為國內外關注的熱點。在這樣的背景下，中藥毒理學應運而生。

中藥毒理學（Toxicology of TCM）屬中藥藥理學的分支學科，是研究中藥對生物體有害效應、機制、安全性評價與危險度評定的科學。與現代毒理學比較，中藥毒理學主要有毒性成分復雜、毒性表現多樣、毒性可以控制三方面的特點。

中醫藥在長期的臨床應用和生產實踐過程中，積累并形成了大量減毒增效或控毒增效的方法，主要包括選用正品藥材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，對證用藥、控制毒性，對證用藥，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性等方面[1]。但各藥控毒方法有所不同。在經驗醫學逐步被循證醫學代替的今天，我們可從以下三方面來構建有毒中藥控毒體系。

1 古籍整理

中醫藥學在幾千年的臨床實踐中在注意個人臨床經驗的積累上，高度重視醫學文獻的收集與整理，積累了大量的醫學文獻。中醫在臨床診治過程中還一直十分強調古典醫著的理論、實踐的指導意義，這和循證醫學所強調的從醫學研究文獻所獲取的系統信息指導臨床決策有著異曲同工之妙。歷代古籍的收集、整理、歸納和總結是中藥毒理學控毒體系構建的基礎性工作。有毒中藥的藥性、功效、炮制、臨床應用等方面的記載在歷代醫藥文獻中。這些資料大多數為個人臨床用藥的經驗總結和認識。由于受歷史、文化、經驗等因素的限制，毒性中藥的藥物名稱、產地、藥性、功效、歸經和劑量頗有差別，需進行系統全面分析、考證和整理。如震驚全世界的關木通事件糾其本質是緣于馬兜鈴科關木通和木通科木通之間產生了品種混亂，而據本草考證歷代使用的木通均為木通科木通[2]。除此之外，歷代古籍本草針對有毒中藥的控毒方式可為現代所借鑒。如穆蘭澄等總結了《傷寒論》中附子用藥方法、用藥規律，結果發現仲景應用附子時配伍精當、炮制合理、煎煮時間較長，同時根據患者體質選擇服藥方法等環節，有效地控制了附子的毒性，發揮附子最大的藥效[3]。當然，古籍對有毒中藥的認識上可能存在相反意見，如在半夏是否妊娠禁用問題上，歷代醫家看法不一。高曉山等[4]總結了歷代本草和方書對半夏妊娠可否使用的看法，認為半夏不屬于妊娠絕對禁忌，但屬于妊娠慎用藥物，給臨床提供了參考。

2 現代臨床不良反應報道整理

針對有毒中藥零散的現代臨床不良反應報道，應遵循循證醫學的思想對其進行整理、歸納和總結，發現有毒中藥不良反應的產生與個體、劑量、療程、炮制、配伍、給藥方式等因素的關系，其臨床表現及解毒方法，進而構建基于循證醫學思想的有毒中藥控毒體系。有毒中藥控毒方法既有共性，又有個性。特別是各藥較為特殊且行之有效的控毒方法，通常可通過文獻整理獲得。如張文霞等對142例斑蝥中毒反應[5]進行了系統整理，發現斑蝥中毒與個體、劑量、療程、炮制方法有關，其中較為特殊的是8例為中藥廠制藥車間員工，因制備含斑蝥的復方制劑，防護不慎從皮膚及口鼻粘膜吸收而引起急性中毒。這是由于斑蝥素容易被皮膚黏膜所吸收所導致。因此，在斑蝥及含有斑蝥的成藥生產過程中，應做好安全防護工作。另外，筆者在對天仙子不良反應文獻進行系統整理時發現，所有的不良反應均為將天仙子當成其他無毒藥物導致，如將天仙子當成菟絲子[6]。天仙子屬大毒藥物，臨床用量多在1 g以內，且較少用。而菟絲子等與天仙子外觀類似的藥物用量可達到30g。臨床上因將天仙子當成車前子使用導致不良反應的產生就不足為奇了。因此，為防止天仙子毒副反應產生，最重要的是對該藥材進行嚴格管理，提高外觀鑒別水平，以防止誤用。

3 數據挖掘

循證醫學是建立在科學研究基礎上的醫學體系。面對海量的文獻、研究報告或數據，循證醫學需要有一套較為成熟的數據處理手段對數據進行綜合性定量或定性評價。數據挖掘手段是實現這一目的的有效手段。我國使用有毒中藥的時間較長，古今醫家在使用有毒中藥的過程中積累了或正面或負面的經驗。這些經驗往往散在于個案報道、醫案、本草、臨床研究等資料中。有時觀點相互矛盾，如果不用系統的方法和技術手段對文獻中的毒性中藥的原始數據進行綜合客觀分析，而是憑研究者的主觀判斷進行取舍，則結果難以客觀、科學。此時利用循證醫學的數據處理方法，從浩如煙海、雜亂無序的信息資源中，開發和挖掘能確保臨床確有療效、安全、最有開發價值的有用證據。吳嘉瑞等[7]檢索收集了1978-2006 年165 例魚腥草注射液不良反應的文獻報告，構建數據庫并應用統計學和Cart，Apriori 等算法進行分析，發現了易發生魚腥草注射液的患者的年齡特征。如在研究附子控毒體系時，可將醫案和現代臨床報道中附子治療某一病證的劑量、炮制方式、臨床表現、療程、配伍、不良反應等加以集中整理，形成完整、全面的數據庫，并嘗試用多種數據挖掘方法進行綜合分析，以發現附子毒性與辯證、辯病、劑量、配伍、療程、地域、季節、體質之間的關系，豐富控毒減毒方法和手段；甚至可通過數據挖掘技術與中藥藥性、藥理、毒理等實驗研究協同起來，深入闡明中藥安全性理論的科學實質，實現中藥安全性的知識發現與理論創新[8]。目前應用較多的數據挖掘方法有：描述性分析、聚類分析、關聯分析、因子分析、判斷分析、遺傳算法、決策樹方法、支持向量機、粗糙集、模糊集、貝葉斯網絡和人工神經網絡等。針對個藥情況的不同，可靈活使用不同方法，最終建立以循征醫學為基礎的有毒中藥現代化信息系統，為中藥現代化提供重要支撐條件。

誠然，有毒中藥控毒體系構建屬系統工程，需要中醫文獻學、中醫臨床學、方劑學、臨床中藥學、中藥藥理學、中藥化學、中藥炮制學、分子生物學等多學科理論及技術方法相互配合才能逐步完善。但在循證醫學與中醫藥學相互滲透的今天，循證醫學的思想和方法可在有毒中藥控毒體系構建過程中得到充分應用并起到關鍵性作用，促進以循證為基礎和特征的有毒中藥控毒體系的建立與完善。

[1] 彭成.中藥藥理學[M].北京:中國中醫藥出版社,2012.

[2] 孫守祥.木通藥材基原考證[J].中藥材,2007,30(7):875.

[3] 穆蘭澄,高紅.學習《傷寒論》中附子安全應用體會[J].遼寧中醫藥大學學報,2012,14(12),107.

[4] 高曉山,楊守業,何民,等.半夏妊娠禁忌的文獻研究[J].中醫雜志,1991, 12:44.

[5] 張文霞,鐘希文.142例斑蝥中毒反應文獻分析[J].時珍國醫國藥,2011,22(12):3042.

[6] 鹿樹夏.誤服天仙子中毒報告[J].吉林中醫藥,1988,1:21.

[7] 吳嘉瑞,張冰.魚腥草注射液不良反應文獻的數據挖掘研究[J].中國藥物警戒,2007,4(6):360.

[8] 童元元,楊金生,李長虹,等.基于數據挖掘的中藥安全性研究與思考[J].中國中藥雜志,36(21):3048.