大蒜素輔助治療肝纖維化效果觀察

潘冬梅，鄭 勇，劉清華，王璐璐，黎永軍，葉 靜，馬雅靜，劉 敏，左維澤，羅 新，韓巖智，郭 麗，徐艷秋

(1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子832000;2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

肝纖維化是肝臟受到慢性損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)，是多種慢性肝病共有的病理改變，其顯著特征為細(xì)胞外基質(zhì)合成增多而降解相對減少，導(dǎo)致其在肝內(nèi)過多沉積［1］。肝纖維化是肝硬化演變發(fā)展的重要階段，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)環(huán)節(jié)，因此，延緩和阻止肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是治療肝硬化的關(guān)鍵。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，大蒜素具有抗肝纖維化的作用，但尚缺乏隨機(jī)、對照、多中心的臨床研究依據(jù)。本研究初步探討大蒜素對肝纖維化的治療價(jià)值，為大蒜素治療肝硬化的臨床應(yīng)用提供實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2011年1月～2012年3月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的肝硬化患者46例，男27例、女19例，年齡18～70(50．75±16．42)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合第12版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);②Child-Pugh分級達(dá)到A、B級;③估計(jì)生存期超過12個(gè)月;④年齡18～70歲;⑤經(jīng)常規(guī)內(nèi)科治療不能有效控制肝功能損害;⑥未合并主要器官疾病及功能障礙，血、尿、糞常規(guī)及心、肺、腎功能基本正常，肌酐(CRE)≤1．5 ULN;⑦白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥2 000/mm3，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)≥1 500/mm3，血紅蛋白(Hb)≥8 g/L;⑧自愿接受本方案治療、依從性好。排除乙型肝炎處于活動(dòng)期、患精神障礙、嚴(yán)重感染、凝血功能嚴(yán)重異常及研究者認(rèn)為不適宜的其他情況者。按照隨機(jī)、對照、開放的原則，將合格病例分為對照組(22例)和試驗(yàn)組(24例)。治療及隨訪周期均為2周。試驗(yàn)組失訪2例，最終樣本量22例;對照組失訪2例，最終樣本量20例。兩組患者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)、Child-Pugh分級及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等方面具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 對照組采用內(nèi)科綜合治療，包括一般治療、保肝抗纖維化治療、腹水治療及并發(fā)癥處理;試驗(yàn)組在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上加用大蒜素膠囊口服(80 mg，3 次/d)。

1．2．2 觀察指標(biāo) 治療前及治療2周后采集患者血液，檢測下列指標(biāo):①肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、膽汁酸(BA)、乳酸脫氫酶(LDH);②肝纖維化四項(xiàng):透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層粘連蛋白(LN);③凝血四項(xiàng):凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FG)。

1．2．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布且方差齊性者采用方差分析及t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性分布者或方差齊性者采用秩和檢驗(yàn)。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組治療前后肝功能變化 見表1。

2．2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化 見表2。

2．3 兩組治療前后凝血四項(xiàng)水平變化 見表3。

表1 兩組治療前后肝功能變化±s)

表1 兩組治療前后肝功能變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．01

組別 n ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TP(g/L) LDH(U/L) BA(μmol/L)對照組20治療前 53．05 ±23．44 69．26 ±32．59 36．22 ±10．75 45．32 ±16．10 116．17 ±42．62 31．45 ±6．67 214．25 ±47．60 78．25 ±20．99治療后 58．87 ±21．24 61．40 ±25．85 31．42 ±12．41 54．77 ±18．46 106．92 ±34．27 32．14 ±6．31 116．37 ±36．71 43．21 ±14．89試驗(yàn)組 22治療前 51．86 ±22．94 72．19 ±31．40 33．89 ± 8．96 46．40 ±13．20 110．45 ±38．48 30．38 ±7．82 217．60 ±45．93 79．18 ±23．06治療后 56．82 ±23．90 57．76 ±25．92* 29．36 ±12．53 52．27 ±16．76 108．45 ±24．96 32．56 ±6．89 110．45 ±34．96#35．70 ±10．41*

表2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化±s)

表2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．05

組別 n HA(ng/mL) PⅢP(ng/mL) CⅣ(ng/mL) LN(ng/mL)對照組20治療前 602．94 ±140．77 21．69 ±10．74 115．84 ±28．62 105．06 ±27．13治療后 453．66 ±128．26 19．92 ± 7．59 84．63 ±24．19 83．33 ±25．97試驗(yàn)組 22治療前 590．07 ±104．34 22．84 ± 8．32 116．14 ±34．97 113．74 ±29．28治療后 407．90 ±114．09# 18．20 ± 6．88# 73．84 ±21．11# 56．63 ±27．84*

表3 兩組治療前后凝血四項(xiàng)水平變化±s)

表3 兩組治療前后凝血四項(xiàng)水平變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．05

組別 n PT(s) APTT(s) TT(s) FG(g/L)對照組20治療前 15．12 ±2．59 39．32 ±8．34 17．12 ±2．71 2．24 ±0．84治療后 15．53 ±2．30 41．03 ±6．83 17．46 ±2．87 2．26 ±0．71試驗(yàn)組 22治療前 15．83 ±2．87 39．60 ±6．56 16．98 ±2．24 2．01 ±0．79治療后 16．74 ±3．76 45．69 ±7．95*#17．63 ±2．00 2．46 ±0．81

3 討論

大蒜素又名大蒜新素，化學(xué)名二烯丙基三硫化物，是百合科蔥屬植物蒜鱗莖中的主要有效成分，被譽(yù)為天然廣譜抗生素。它不僅殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣，而且具有抗腫瘤、降膽固醇、抗血小板聚集、護(hù)肝等多種作用［2～4］。大蒜素作為從天然藥物中提取分離出的一個(gè)單體化合物，具有易得、易合成、結(jié)構(gòu)簡單、生物活性明顯、治療范圍廣泛、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。隨著國內(nèi)外學(xué)者在分子水平上對大蒜素作用機(jī)制的研究以及大蒜素制劑的不斷研究和開發(fā)，大蒜素在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，其療效和價(jià)值亦越來越受到重視［5］。

朱蘭香等［6～8］建立二甲基亞硝胺(DMN)誘發(fā)大鼠肝纖維化模型，給予大蒜素干預(yù)治療后，進(jìn)行肝功能、血脂、肝細(xì)胞病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)大蒜素能明顯降低實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠血清ALT、AST水平，明顯降低血清甘油三酯、膽固醇水平，提高血清白蛋白含量;病理學(xué)檢查及電鏡結(jié)果表明，肝細(xì)胞空泡變性、炎癥細(xì)胞明顯減少、壞死明顯減輕;Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、透明質(zhì)酸等含量明顯下降。

本研究結(jié)果顯示，內(nèi)科綜合治療聯(lián)合大蒜素治療2周后，肝纖維化患者肝功能、肝纖維化四項(xiàng)、凝血四項(xiàng)均有不同程度改善，其中AST、BA、LN、APTT改善明顯;說明大蒜素能改善肝功能，降低細(xì)胞外基質(zhì)含量，改善凝血功能。AST能敏感地反映肝功能并反映肝細(xì)胞的完整性，可作為診斷肝硬化的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，是反映肝纖維化患者肝功能的重要指標(biāo)之一。BA是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中發(fā)揮重要作用，主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)，并通過再循環(huán)發(fā)揮一定的保護(hù)作用，是反映肝功能的重要指標(biāo)之一。肝纖維化的血清標(biāo)志物有LN、PⅢP、HA、CⅣ等。LN為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與肝纖維化活動(dòng)程度及門靜脈壓力呈正相關(guān)。肝臟疾病患者血漿凝血因子水平的降低是肝功能損害的標(biāo)志之一。APTT對評估肝纖維化患者凝血因子損害程度及肝臟損害嚴(yán)重性有重要參考意義，也是評價(jià)藥物臨床療效的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果提示，大蒜素在抗肝纖維化過程中顯示出多重藥理活性，初步推測其具有多途徑、多靶點(diǎn)的抗肝纖維化的機(jī)制。

綜上所述，大蒜素對肝纖維化具有一定治療作用，但肝纖維化的治療是一個(gè)長期的過程，本研究受多方面因素限制，導(dǎo)致納入的病例數(shù)有限，而且觀察時(shí)間過短，有待后期擴(kuò)大樣本數(shù)來進(jìn)一步長期臨床驗(yàn)證。另外，就大蒜素治療肝纖維化技術(shù)層面而言，對于大蒜素治療肝纖維化的劑量、具體療程、給藥途徑等還處于探索階段，尚需大樣本臨床研究。

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