無功能性惡性嗜鉻細胞瘤1例并文獻復習

周思靜，洪艷艷，周俊生，劉勝萍

(1合肥市第三人民醫(yī)院，合肥230001;2安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院)

嗜鉻細胞瘤是起源于腎上腺分泌兒茶酚胺的嗜鉻細胞的腫瘤，是繼發(fā)性高血壓的重要原因之一。隨著近年來對繼發(fā)性高血壓認識的提高，臨床上對典型嗜鉻細胞瘤的診斷及治療均有很大進步。但對于一些特殊類型的嗜鉻細胞瘤，如惡性嗜鉻細胞瘤及無功能性靜止型嗜鉻細胞瘤，由于發(fā)病率低且表現(xiàn)不典型，臨床認識不足，診斷仍存在困難，治療上也缺乏大規(guī)模臨床研究結果作為參照標準。本研究對1例無功能性惡性嗜鉻細胞瘤患者臨床資料進行分析，并復習國內(nèi)外相關文獻，以期提高對惡性嗜鉻細胞瘤的認識。

1 病例報告

患者男，56歲，漢族，因反復左上腹疼痛半年，再發(fā)加重半個月入院。患者于2011年8月起無明顯誘因間斷出現(xiàn)左上腹隱痛，程度不重，未重視。2012年1月中旬腹痛再發(fā)并加重，于2012年2月1日就診某市人民醫(yī)院，腹部CT(圖1)提示左腎上腺巨大占位，106 mm×80 mm×58 mm。2012年2月7日在該院行經(jīng)腹腎上腺占位切除術，術中因占位組織與大血管粘連明顯無法切除，2012年2月8日轉至合肥市第三人民醫(yī)院泌尿外科治療。入院查體:T:36.5 ℃，P:98 次/min，R:20 次/min，BP:150/80 mmHg，神清，精神欠佳，皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結未捫及，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音清，未聞及羅音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，腹帶加壓包扎，左腹部可見一長約30 cm手術切口，左下腹引流管連接引流袋，引流出少許淡血性液體，全腹壓痛、反跳痛陰性，膀胱區(qū)無隆起及壓痛，雙下肢無水腫，病理征未引出。輔助檢查:血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、電解質、血糖、血脂、PT系列正常;心電圖未見明顯異常;腎上腺內(nèi)分泌功能檢查:醛固酮、促腎上腺皮質、皮質醇水平均在正常范圍。入院診斷:左腎上腺占位，性質待定:皮質腺癌?2012年2月16日再次手術，術中見大網(wǎng)膜與腹膜輕度粘連，腫瘤與左腎、膈肌角及脾臟粘連明顯，左腎蒂血管被腫瘤包被，予以左腎上腺占位切除+左腎切除+脾臟切除術。術后病理:①惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤，大小約11 cm×7 cm×6 cm，與腎組織粘連，但未侵犯腎實質，腎盂及輸尿管未見癌殘留;②脾動脈廣泛硬化合并破裂出血，破裂口長3 cm;③送檢部分胰尾組織為壞死組織，未見癌組織;免疫組化RCC陰性，CD陰性，VIM 陽性，CD34陰性，α-inhibin陽性，MclanA陰性，CgA陽性，syn陽性，ki67(80%陽性)，EMA陰性，CK(少許陽性)，CEA陰性。術后恢復好，KPS 90分，轉至腫瘤科治療，期間監(jiān)測血壓、心率，均在正常范圍。2012年3月19日開始行吉西他濱聯(lián)合吡喃阿霉素化療，21 d為1周期，過程順利，患者無特殊不適。出院診斷:左側腎上腺惡性嗜鉻細胞瘤。

圖1 腹部增強CT

2 討論

嗜鉻細胞瘤發(fā)病率為1～2/100萬，其中特殊類型少見，占惡性嗜鉻細胞瘤的5% ～26%;靜止型嗜鉻細胞瘤更為少見，占特殊類型的 1.5% ～23.0%［1］，常表現(xiàn)為血壓正常。靜止型嗜鉻細胞瘤分為兩種［2］:一種為隱匿功能性嗜鉻細胞瘤，平時無血壓增高，但是在應激條件下血壓可急驟上升;另一種為無功能性嗜鉻細胞瘤，因無兒茶酚胺類物質釋放，在任何時期均無血壓波動。本例就屬于無功能性惡性嗜鉻細胞瘤，這類病例國內(nèi)外報道較少。

具有典型心血管癥狀的嗜鉻細胞瘤，依據(jù)臨床表現(xiàn)及兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物等生化檢查確診并不困難，診斷確立后各種影像學檢查能進一步對腫瘤進行定位，從而為繼續(xù)治療提供幫助。但無功能性惡性嗜鉻細胞瘤患者，臨床癥狀不典型，生化指標檢測無異常，給臨床診斷帶來困難。良、惡性嗜鉻細胞瘤組織病理學形態(tài)相似，而且，目前惡性嗜鉻細胞瘤的診斷標準對于早期患者臨床區(qū)分良惡性也存在困難。回顧文獻，分析惡性嗜鉻細胞瘤診斷具有以下特點:①臨床特點:多見于男性，與良性病變相比患者發(fā)病年齡小，病程短，雖然和良性病變一樣具有兒茶酚胺增多的相關癥狀，但其多伴有疼痛及消瘦［4］。②生化檢查:惡性嗜鉻細胞瘤患者24 h尿去甲腎上腺素比良性者增高更明顯，良性病變者少有＞1 000μg/24 h;此外，惡性嗜鉻細胞瘤患者尿多巴胺可增高，但良性病變者多在正常范圍。③影像學檢查:通常用于協(xié)助確診患者進行定位診斷。有研究分析良、惡性嗜鉻細胞瘤影像學的異同，發(fā)現(xiàn)惡性嗜鉻細胞瘤體積較大，直徑常＞7 cm，且內(nèi)部結構不均一［4］，但并非絕對，因此，無論是超聲、CT 還是MRI均不能作為確定腫瘤良惡性的標準。④核素顯像:碘芐胍(MIBG)對腎上腺組織具有親和力，奧曲肽為內(nèi)源性生長抑素類似物，兩者均能與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞結合，因此，兩者的放射性標記物131I-間-MIBG及99Tcm-HTOC常用于診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有研究認為，99Tcm-HTOC顯像對異位(心臟部位)嗜鉻細胞瘤和惡性多發(fā)病灶的探測優(yōu)于131I-間-MIBG，而對腎上腺嗜鉻細胞瘤，131I-間-MIBG則更敏感，兩種顯像存在互補關系。由于核素顯像能發(fā)現(xiàn)腎上腺外及全身轉移病灶，而是否存在轉移病灶是診斷惡性嗜鉻細胞瘤的標準，因此，131I-間-MIBG或奧曲肽顯像對診斷惡性嗜鉻細胞瘤是有意義的。此外，有研究顯示，惡性嗜鉻細胞瘤患者行18F-脫氧葡萄糖標記的PET檢查，病灶通常呈高代謝，而良性病變常無異常［5］，因此，PET-CT為診斷惡性嗜鉻細胞瘤提供幫助。⑤病理學檢查:由于良、惡性嗜鉻細胞瘤組織病理學形態(tài)相似，因此，鑒別良、惡性病變可借助免疫組化幫助，通常CgA在良、惡性嗜鉻細胞瘤中均呈強陽性表達，但是良性病變通常S-100呈陽性，而惡性病變常有Ki-67表達增高。

惡性嗜鉻細胞瘤的治療除針對兒茶酚胺增多相關癥狀的內(nèi)科對癥治療外，其他均與惡性腫瘤治療相同，治療主要依靠手術、放療及化療。手術治療是治療惡性嗜鉻細胞瘤的有效方法，也是首選方法，即使已發(fā)生遠處轉移，原則上也應行原發(fā)灶及轉移灶切除。但是，臨床上常遇到因惡性嗜鉻細胞瘤瘤體巨大或與重要組織粘連而無法切除，此外，即使一部分惡性嗜鉻細胞瘤行根治性手術治療，但因復發(fā)率高，且發(fā)生轉移時常為多發(fā)病灶，對轉移病灶行根治性手術很困難。因此，術后輔助治療具有重要意義。利用兒茶酚胺結節(jié)的再攝取機制，使用131I-間-MIBG，除了可使嗜鉻細胞瘤顯像，同時可利用其釋放的β射線殺滅腫瘤細胞。但是，131I-間-MIBG的治療效應與腫瘤體積密切相關，瘤體巨大者應先行手術切除，殘留病灶直徑最好控制在1～2 cm。遺憾的是，131I-間-MIBG治療過程中能達到完全緩解的比例很小，常在幾年內(nèi)復發(fā)、轉移。雖然部分研究表明，少數(shù)患者通過大劑量的核素放療可使病情得到長時間完全緩解，但是大劑量放療可引起嚴重骨髓抑制，而且總體生存率并未得到提高［6］。此外，該治療措施對于不攝取131I-間-MIBG的腫瘤無效，因此，這部分患者選擇手術后化療。目前，公認的惡性嗜鉻細胞瘤最有效的化療方案為CVD(環(huán)磷酰胺750 mg/m2第1天，長春新堿1.4 mg/m2第1天，達卡巴嗪600 mg/m2第1、2天，21 d為1周期)。該方案在治療神經(jīng)母細胞瘤上取得較大成功，而惡性嗜鉻細胞瘤與神經(jīng)母細胞瘤同屬內(nèi)分泌腫瘤。1988年Averbuch等［7］報道用此方案治療惡性嗜鉻細胞瘤，結果顯示55%的患者腫瘤縮小，但中位有效時間僅為20個月。此后陸續(xù)有新的化療方案提出，如環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合達卡巴嗪，其治療有效率達46%［8］，比CVD方案稍低。另有一些方案，如順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶，依托泊苷、卡鉑、長春新堿、環(huán)磷酰胺及阿霉素，環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤等［9］，但是，關于這些方案的研究入組病例數(shù)均較少，大部分結果不理想，因此，尚不能證明這些治療方案適用于惡性嗜鉻細胞瘤。隨著分子靶向藥物的興起，尋找治療惡性嗜鉻細胞瘤合適的分子靶向藥物也成為重點。一些研究表明，在惡性嗜鉻細胞瘤的腫瘤細胞中，HSP90、mTOR、VEGF、HIF-1α、bFGF 等表達增多［10］，通過抑制這些因子生成的相關通路以抑制腫瘤細胞增殖及分化，成為目前熱議的問題。2009年Park等［11］報道了1例使用傳統(tǒng)化療方案治療失敗的惡性嗜鉻細胞瘤，在使用舒尼替尼治療后，臨床兒茶酚胺分泌過多癥狀明顯改善，為惡性嗜鉻細胞瘤治療提供了新的治療策略。

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