神經電生理評價胸腺法對新化療所致神經毒性的臨床觀察

邱峰，尹燕軍，余鋒，項曉軍，張凌，熊建萍 （1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢 430030；.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006）

隨著腫瘤發病率的不斷升高，接受化療的患者越來越多，化療的神經系統毒性也非常常見。神經系統毒性不但會影響患者對藥物的依從性，而且顯著影響患者的生活質量。臨床上引起神經毒性的常見的化療藥物有奧沙利鉑、長春堿類、環磷酰胺、紫杉類、依托泊苷等藥物，聯合化療則可使這種毒性作用疊加。神經系統毒性的防治有較多研究，一些藥物減輕神經系統毒性的作用未得到確切的肯定。安彤同等［1］報道了胸腺法新（曾用名：胸腺肽α1）治療化療所致神經系統毒性的初步療效，但缺少客觀的評估指標。本資料對60例化療后出現神經系統毒副作用（NCIⅡ～Ⅳ級）的患者于后一周期并用胸腺法新，神經系統毒性的評估采用NCI（National Cancer Institute）毒性評分標準，同時采用神經電生理檢測客觀評價胸腺法新的神經保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選條件：經細胞學或病理證實的肺癌、乳腺癌、腸癌、軟組織肉瘤及淋巴瘤等腫瘤住院患者；接受奧沙利鉑類、長春堿類、紫杉類等方案治療療程中發生Ⅱ～Ⅳ級神經毒性者；患者在研究中不能同時使用可能減輕神經系統毒性的藥物如：鈣鎂合劑、卡馬西平、谷胱甘肽等；無其他系統疾病所致的神經系統疾病或中樞神經、外周神經系統轉移所致神經壓迫癥狀。入選的60例患者年齡為25～65歲，男、女為36和24人，初治、復治分別為37和23例。ECOG評分結果，0分31例，1分23例，2分6例。腫瘤類別為：肺癌9例，胃癌8例，腸癌25例，乳腺癌6例，淋巴瘤5例，其他腫瘤7例。

1.2 藥物治療方案 含奧沙利鉑藥物的方案：奧沙利鉑／亞葉酸鈣／氟尿嘧啶、奧沙利鉑／吉西他濱。含紫杉類藥物的方案：多西紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶、紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶。含長春堿類的方案：環磷酰胺／阿霉素／長春新堿／潑尼松、長春新堿／潑尼松／甲基芐肼。其他：環磷酰胺／甲氨蝶呤／氟尿嘧啶、環磷酰胺／表阿霉素／氟尿嘧啶、依托泊苷／順鉑。化療后均出現Ⅱ～Ⅳ級神經系統毒副反應（NCI標準，表1）。在化療第二周期出現神經癥狀有6例，在化療第三周期出現神經癥狀29例，在化療三周期以上出現神經癥狀25例。

表1 60例患者化療后出現神經毒性分布情況Tab 1 Distribution of neurotoxicity in 60cases of patients after chemotherapy

1.3 治療方法及檢測方法 60例患者均繼續用原方案治療，同時加用胸腺法新（商品名邁普新，成都地奧）。胸腺法新用法：化療前胸腺法新每天1次，每次1.6 mg，皮下注射×4 d（負荷量）。化療期間除每天1次外，于每次化療的第2、4天給藥2次，每次1.6 mg，皮下注射。胸腺法新的使用直至化療周期結束或神經毒性癥狀Ⅰ級以下。神經毒性的程度依據NCI標準來判定。使用胸腺法新前及使用胸腺法新化療后每周進行臨床評判。使用胸腺法新前及每個化療周期進行神經生理檢查。對左手正中神經進行神經電生理檢測，采用丹麥Dantec公司生產的Keypoint 4導肌電圖／誘發電位儀進行檢測，參考目前臨床常規的工作參數及方法［2］。測定正中神經感覺傳導速度（SCV）采用逆向法取得，測定SCV時，患者在恒定室內溫度25℃安靜狀態下，刺激電極位于左手中指，記錄電極位于腕橫紋正中。在左手中指用同心圓針施以刺激，在腕橫紋正中處記錄感覺潛伏期，感覺傳導速度，感覺動作電位波幅。統計學方法采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

臨床根據NCI評分系統29例（48.3%）患者在合并應用胸腺法新后神經系統毒性反應減輕，含奧沙利鉑類方案16例，含紫杉類方案6例，含長春堿類方案3例，其他類方案4例；下降1級共18例患者，下降2級共11例患者，具體神經系統毒性反應減輕情況見表2。另外31例患者無明顯改善，仍伴Ⅱ級以上神經系統毒性反應。有1人使用出現低熱反應，無其他的不良反應。神經電生理結果（表3，4）表明使用胸腺法新化療前后有效的患者正中神經的平均潛伏期縮短，平均傳導速度加快及平均動作電位振幅增高，具有統計學意義的（P＜0.05），而使用胸腺法新化療前后無明顯改善的患者正中神經的平均潛伏期、平均傳導速度及平均動作電位振幅無明顯變化（P＞0.05）。化療結束，共有7例患者拒絕接受神經電生理檢測（接受胸腺肽治療有效者2例，無效者5例）。

表2 加用胸腺法新化療后神經毒性變化情況Tab 2 Changes of neurotoxicity after chemotherapy with thymalfasin

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經電生理檢測結果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經電生理檢測結果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

項目 使用前 使用后 P值04傳導速度／m·s－140.7±11.7 45.9±4.6 0.02動作電位波幅／mV 7.2±5.0 10.5±6.4 0.潛伏期／ms 2.76±0.21 2.61±0.15 0.01

表4 使用胸腺法新前后無效患者神經電生理檢測結果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

表4 使用胸腺法新前后無效患者神經電生理檢測結果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

項目 使用前 使用后 P值8553傳導速度／m·s－142.6±6.6 43.1±4.6 0.86動作電位波幅／mV 7.1±4.6 7.3±5.4 0.潛伏期／ms 2.75±0.24 2.73±0.19 0.

3 討論

胸腺法新是胸腺產生的一種蛋白質和多肽激素，具有多種生物學活性，已發現其在機體免疫應答、神經內分泌調節和基因表達中起著重要的作用。胸腺法新能調節樹突狀細胞及色氨酸的代謝，具有抗炎、提高免疫力及增強免疫耐受的作用［3］。胡曉磊等［4］發現，摘除了胸腺的小鼠在認知能力和記憶上都有所減退，表明胸腺肽素對認知過程和神經系統功能有調節作用。Ueda等［5－7］研究報道，前胸腺素α具有抑制神經壞死，在臨床具有治療中風的可能。同時發現了前胸腺素α可以抑制在腦缺血再灌注的情況下引起的大腦損害，運動功能減退及記憶力減退，其機制可能是對神經元的保護。

安彤同等［1］研究顯示，22例晚期肺癌和晚期乳腺癌患者均接受了全身化療加用胸腺法新后，結果10例患者（45.5%）神經系統毒性作用由化療前的Ⅱ～Ⅳ 級降至Ⅱ級以下。李琦等［8］研究表明32例腫瘤患者化療中出現神經系統毒副反應后加用胸腺法新，結果18例患者（56.3%）神經毒性下降1～2級。但這些研究根據NCI標準評估神經系統毒性具有很大主觀性，因此本研究采用神經電生理驗證并結合神經系統毒性評估判斷療效。其結果表明：有效率達48.3%，NCI下降1級達30.0%，NCI下降2級達18.3%，與李琦等［1，8］的研究結果（有效率56.2%）相比，結果相近。神經電生理結果表明，有效的患者正中神經的平均潛伏期縮短，平均傳導速度加快及平均動作電位振幅增高（P＜0.05）。客觀表明胸腺法新對化療神經系統毒性確具有治療作用。

但胸腺法新有效率偏低，也許與其他藥物如鈣鎂合劑、神經生長因子、谷胱甘肽、卡馬西平、EPO等合用將進一步提高其有效率，使患者獲得更大的受益［9－11］。同時考慮神經電生理檢測還是一種有創的檢測方法，受很多因素的影響如患者的情緒、操作的規范性等限制，對檢測結果的穩定性及準確性產生很大影響。因此我們需要對胸腺法新作用機制深入研究，且需要更多的臨床數據及對神經電生理檢測的完善，進一步證明其療效。

［1］安彤同，劉敘儀，方健，等.胸腺肽α1治療化療所致神經系統副作用的初步研究.癌癥，2004，23（1ls）：1428－1430.

［2］盧祖能，曾慶杏，李承晏，等.實用肌電圖學［M］.北京：人民衛生出版杜，2000：362－376.

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［4］胡曉磊，趙允召.胸腺肽α1及其作用機制的研究進展［J］.腸外與腸內營養，2007，14（5）：309－312.

［5］Ueda H.Prothymosin alpha plays a key role in cell death mode－switch，a new concept for neuroprotective mechanisms in stroke［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2008，377（4－6）：315－23.

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［7］Ueda H，Matsunaga H，Uchida H，et al.Prothymosin alpha as robustness molecule against ischemic stress to brain and retina［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1194：20－26.

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