塞曲司特的合成新方法

張劍平 洪優蓮 曾慶宇 譚立明 管敏蝦

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

塞曲司特(seratrodast)，化學名為(±)-7-(3,5,6-二甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸。是報道的首例TXAZ受體拮抗劑，由Takeda公司發現，并于1995年12月作為抗哮喘藥在日本上市[1]。在我國作為二類新藥申報。

塞曲司特的合成方法通常采用下面的路線[2,3]：

庚二酸經乙醇酯化后得到二酯（2），再與庚二酸發生酯交換反應得到單酯（3），將得到的單酯與二氯亞砜反應制備酰氯（4），而后與苯發生付-克反應。再經還原，水解得到7-羥基-7-苯基-庚酸（7），與三甲基氫醌縮合、氧化得到產物（10）。可以看出，該路線的起始原料來源還是比較豐富的，但是路線本身過長，制備單酯的過程尤其顯得繁瑣。之后還原步驟使用的硼氫化鉀價格比較昂貴。總收率只有39.8%[4,5]。

除了采用庚二酸為原料外，7-羥基-7-苯基庚酸（7）的合成還可以通過以下路線進行：

可以看出，該種合成7-羥基-7-苯基庚酸的方法也同樣存在路線繁瑣，并且使用到一些昂貴試劑的缺點。

針對上述路線存在的問題，我們結合新和成公司自身的優勢，提出一條簡便的合成路線：

通過對三甲基氫醌進行Vilsmeier反應的修飾，增加一個碳，同時得到一個醛基官能團，利用價廉的原料6-羥基己酸，將醇溴代，而后在鋅粉和酸的作用下直接縮合得到一個芐基醇，利用該芐基醇的高活性與苯反應得到7-（2,5-二羥基-3,4,6-三甲基苯）-7-苯基庚酸，再氧化制得塞曲司特。

1 試驗部分

1.1 實驗試劑與儀器

三甲基氫醌為新和成上虞生物化工有限公司自產，其余試劑均為分析純。分析儀器為戴安液相色譜儀P680A。

1.2 甲酰基三甲基氫醌

取 15.2 g（0.1 mol）三甲基氫醌，100 mL DMF置于三頸瓶中，攪拌溶解，溫度冷至0℃，將23 g（0.15mol）三氯氧磷緩慢滴加到反應體系，控制反應溫度小于5℃，滴加完畢在5℃保溫反應2 h,旋干溶劑，加入飽和醋酸鈉水溶液調節pH值到中性，二氯甲烷萃取，石油醚結晶，再甲醇重結晶，得產物18.9 g，收率94.5%。

1.3 6-溴己酸

將 6-羥基己酸 13.2 g（0.1 mol）溶解在 100 ml二氯乙烷中，并與11.4 mL 62%濃度的氫溴酸（0.15 mol）置于三頸瓶中，滴加濃硫酸 15 g（0.15 mol），加熱回流1 h，分去水層，有機層旋干溶劑，乙酯結晶，得產物17.4 g，收率89.2%。

1.4 7-（2,5-二羥基-3,4,6-三甲基苯）-7-羥基庚酸

將18 g（0.1 mol）甲酰基三甲基氫醌和21.5 g（0.11 mol）6-溴己酸加入到50 mL飽和氯化銨水溶液、100 mL THF組成的混合溶液，劇烈攪拌下分批投加13 g（0.15 mol）活化后的鋅粉，保溫 50℃反應2.0 h,用二氯甲烷萃取，旋干溶劑，乙酯結晶，得產物21.6 g，收率73.2%。

1.5 7-（2,5-二羥基-3,4,6-三甲基苯）-7-苯基庚酸

100 g 干苯和 20 g（0.15 mol）無水三氯化鋁，放在三頸瓶中，將上述得到的產物21.6 g（0.073 mol）加入燒瓶，反應溫度控制在50℃，保溫反應20 h，反應液傾倒至300 g碎冰和100 mL濃鹽酸組成的混合物中，并不斷攪拌，靜置分層后用稀鹽酸洗一次，水洗兩次，5%碳酸氫鈉洗一次，再用水洗兩次，旋干溶劑苯，丙酮結晶。得產物22.46 g，收率86.3%。

1.6 塞曲司特

將上述產物溶于200 mL THF中，加入27 g（0.1 mol）六水三氯化鐵，室溫攪拌 0.5 h，蒸去溶劑，粗油用乙酯溶解，用飽和食鹽水洗，旋干后得棕色粘稠物，加入熱石油醚溶解，降溫至0℃，過濾得金黃色固體18.16 g，收率81.3%。

2 結果與討論

通過使用來源豐富的原料，以相對簡潔的路線完成了塞曲司特的合成。實驗操作簡便，反應條件易于達到，是一條有工業化前景的路線。

[1]殷凱生，蔡映云.塞曲司特與扎魯司特治療支氣管哮喘的隨機雙盲多中心臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志，2004，8(2):2-5.

[2]Killian A.Method of treating chronic obstructive pulmonary disease，using a Q-substituted-(1，4-benzoquinon-2-y1)-alkanoic acid：US，6020380[P].2000-02-01.

[3]Shiraishi M， Kato K， Terao S， et a1.Novel eicosanoid antagonists：synthesis and pharmacological evaluation[J].J Med Chem，1989，32(9)：2214-2221.

[4]何擁軍，謝敏浩，劉婭啉.塞曲司特的合成[J].中國新藥雜志，2002，11(5)：381-382.

[5]Terao S，Mali Y.Quinone derivatives，their production and use：US，5180742l[P].1993-01-19.