天然產物在不對稱催化中的應用研究進展

陳衛紅 石 浩

(浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014)

0 前言

不對稱催化是獲得光學純化合物最有效的方法之一，由于其是一個手性增量的過程，使用少量手性配體或手性修飾劑即可獲得大量手性化合物，因而被廣泛應用。近年來不對稱催化反應迅速發展，一些典型的反應已經應用到工業化中。然而多數手性催化劑轉化率較低，穩定性不高，難以回收和重復使用，沒有廣泛適用的萬能手性催化劑。因此，如何設計合成高效、新型的手性催化劑，提高手性催化劑的選擇性和穩定性是該研究領域面臨的挑戰。

天然產物具有價廉、易得、穩定等特點，再加上其本身通常含有多個手性中心，結構易修飾，可通過化學反應合成多個手性化合物。因此，以其為手性前體合成手性催化劑的研究越來越受到人們的關注，并取得了一定的進展。本文就近年來以天然產物為手性前體進行結構改造合成的手性催化劑及其在不對稱反應中的應用作一綜述。

1 天然產物衍生的手性催化劑

1.1 生物堿衍生的手性催化劑

金雞納生物堿是一類光活性天然生物堿，其廉價易得，在不對稱催化反應中有較高的立體選擇性。因此由天然金雞納堿衍生的手性催化劑被廣泛應用。

2006年，Tillman等[1]在金雞納生物堿結構中引入硫脲基團，催化丙二酸酯與N保護亞胺的不對稱Mannich反應（fig.1）。研究表明該反應催化得到的β-氨基酯，其收率可達95%，最高ee值達99%。

2009年，Cheng等[2]用經過修飾的金雞納堿催化2-氧代吲哚和N-Ts保護的芳基醛亞胺的不對稱Mannich反應（fig.2）。研究表明該反應催化得到含有季碳手性中心的反式3，3-二取代-氧代吲哚衍生物，其收率可達90%，ee值達89%。

2010年，Kohler等[3]報道基于金雞納生物堿合成的氨基尿素類的催化劑，催化苯乙酸硫酯和苯磺?；Ｗo的醛亞胺的不對稱Mannich反應（fig.3）。研究表明該反應的收率可達95%，非對映選擇性最高可達97:3，但對映選擇性相對較差，最高ee值為66%。

此外，可在金雞納生物堿的9-羥基上引入酯、氨基和膦等基團制備相應催化劑。2012年，Szollos等[4]在9-羥基上引入甲基硅醚等基團，催化二苯基肉桂酸在Pd/Al2O3下的不對稱羥基化反應（fig.4）。研究表明該催化劑在芐胺存在下具有較高對映選擇性，最高ee值可達90%。

1.2 氨基酸衍生的手性催化劑

氨基酸是天然存在的手性源中最重要的一類，其L構型的氨基酸在自然界中存在廣泛,便宜易得。同時氨基酸含有的各種側鏈基團結構易于調節，可設計性強，分子中含有的羧基和氨基，可以在保持手性的基礎上合成出其它手性配體。然而氨基酸在大多數溶劑中溶解性較低，這就促成天然手性氨基酸的衍生物合成并被廣泛用于催化各種不對稱反應中。

2005年，Pelagatt等[5]以一系列的天然氨基酸(丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸)的酰胺作為配體形成Ru(II)金屬絡合物，在KOH的存在下催化苯乙酮的不對稱轉移氫化反應（fig.5）。研究發現苯丙氨酸酰胺配體的金屬絡合物具有很好的催化活性，其收率可達97%，但對映選擇性相對較差，最高ee值達30%。

2008年，Wu等[6]以L-蘇氨酸和L-亮氨酸為原料合成手性催化劑，催化不對稱羥醛縮合反應（fig.6）。研究表明該類催化劑催化的丙酮醇和脂肪醛的縮合反應具有較好的產率和對映選擇性，其收率可達93%，ee值達98%。而在催化丙酮醇和芳香醛的羥醛縮合中其對映選擇性相對較低。

2009年，Wang等[7]以脯氨酸和纈氨醇為原料合成脯氨酸的硫代酰胺衍生物類催化劑，催化各種醛和酮、環己酮或環戊酮分子之間的Aldol反應（fig.7）。研究表明該反應其收率達69%，ee值達78%。

此外，Ahlford等[8]合成氨基酸酰肼配體和[RhCl2Cp*]2原位生成的催化劑催化苯乙酮的不對稱氫轉移反應(ATH)（fig.8）。研究表明該催化劑是獲得手性醇的重要方法之一，在室溫下反應2 h后反應的轉化率為56%，ee值達91%。

1.3 糖類衍生的手性催化劑

糖類化合物具有天然手性結構，價廉易得，且糖環上的多個羥基容易被修飾，因此可通過多種直接有效的方法合成手性催化劑，并應用于不對稱反應中。目前，木糖、甘露糖、果糖、阿洛糖、葡萄糖等糖類化合物在催化不對稱合成方面的研究進展十分迅速。

2005年，Peter等[9]以甘糖露為骨架合成甘糖露冠醚作為相轉移催化劑，催化硝基丙烷和查爾酮的不對稱Michael加成反應（fig.9）。研究表明該類催化劑具有較好的不對稱相轉移催化性能，其收率達37%，最高ee值可達92%。

2005年,Daniel等[10]報道由葡萄糖衍生的含氮化合物為配體，在Zn(OTf2)存在下催化醛炔化的加成反應（fig.10）。研究表明該催化劑在適宜的條件下具有較好的催化性能和對應選擇性，其最高收率可達95%，ee值達97%。

2010年，Tobias等[11]首次報道了以氨基葡萄糖為起始原料，經四步反應獲得基于葡萄糖骨架衍生的手性雙噁唑啉配體，該配體形成的銅化合物已被應用于催化苯乙烯的不對稱環丙烷化反應中（fig.11）。研究表明該催化劑具有較高收率，最高可達95%，其ee值達95%。

2011年，Alessandra等[12]從廉價易得的手性葡萄糖出發設計合成了手性硫脲催化劑，并成功應用到乙酰丙酮與硝基苯乙烯的不對稱Michael加成反應中（fig.12）。研究表明該催化劑催化的收率達27%，ee值達55%。

1.4 萜類衍生的手性催化劑

萜類化合物由于其本身特殊的結構骨架和多個手性中心，可通過多種結構修飾合成手性催化劑并應用于不對稱催化反應中。

2009年，王銳等[13]首次合成由松香衍生的雙功能氨基硫脲催化劑，催化不對稱azaaza-Henry反應（fig.13）。研究表明該反應可以原位合成N-氨基甲酸酯亞胺類化合物，具有較高的對映選擇性，其收率達98%，ee值達95%。

2011年，Zsolt等[14]在天然單萜類（蒈烯）基礎上合成一系列手性的β-氨基醇衍生物，以該類化合物為手性配體，在二乙基鋅的存在下催化不對稱醛的還原反應（fig.14）。研究表明該反應具有較高對映選擇性，其ee值可達62%。

2010年，安雅潔等[15,16]采用異甜菊醇作為手性配體骨架結構，連接脯氨酸得到新型手性催化劑，并應用于催化對硝基苯甲醛和環己酮的不對稱aldol反應（fig.15）。研究表明該催化劑的活性和對映選擇性很高，其反應在適宜條件下最高收率可達99%，ee值達99%。

此外，2011年，Ma[17]等以異甜菊醇為手性骨架合成硫脲類催化劑，并應于催化異丁醛與苯并馬來酰亞胺的不對稱Michael加成反應（fig.16）。研究表明在適當的條件下該反應的產率可達98%，ee值達99%。

2 結語

在自然界中，生物堿、氨基酸、糖類、萜類化合物等手性天然產物的含量豐富，光學純度高，價廉易得，且以天然產物為原料合成的手性催化劑具有一定催化活性和對映選擇性。因此，基于天然產物的不對稱催化劑越來越受到人們廣泛關注。對天然產物進行結構改造和修飾，合成高催化活性的手性催化劑，已經成為不對稱合成研究的重要方向。

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