無配體、水相中TBAB促進的Cu催化的芳硫醚的合成研究

王 力 韋念想 章蘋蘋 管敏蝦

(上虞新和成生物化工有限公司，浙江 上虞 312369)

芳基硫醚在醫藥、生物、材料等領域都有廣泛的應用，很多的芳基硫醚擁有抗腫瘤、抗炎、抗精神病等活性[1]。但是傳統的合成芳基硫醚的方法有很多弊端，包括條件苛刻，多步反應，原料價額昂貴等[2]，這就需要我們在前人的基礎上繼續探索。相對于其他的碳-雜原子鍵的構建，傳統的金屬催化劑催化C-S偶聯在還沒有得到很充分的發展，其中一個主要的原因就是含硫化合物具有催化劑的毒性，容易使催化劑失活，尤其是在硫醇或者二硫醚作為底物時[3]。在過去的幾年中，有機化學家就這一問題已經做了深入的研究發展了很好的催化系統來克服這一問題[4]。于是人們開發了很多過渡金屬催化劑，其中，Pd[4]、Ni[5]具有廣泛的應用，但是由于這些催化劑比較昂貴，而且在偶聯反應中，容易發生β-H消除，引起雙鍵移位[5]。 因此，Cu[6]、Fe[7]等催化劑由于其廉價易得、高度適應性成為人們關注的對象[6]。盡管發現的很多配體使銅催化的C-S偶聯反應得到了很大的發展，但離大規模的工業化生產還有一定的距離，這主要是由于這些催化體系在重復利用過程中配體常常失活[8]。因此，開發水相或無配體的Cu催化體系對推動這一類反應工業化應用有實際應用。

隨著化學工業的發展，環境友好且經濟的化學過程越來越受到人們的關注，無配體且以水作為溶劑的化學反應是科研人員追求的目標，因為以水做溶劑與有機溶劑相比較，它無毒、經濟、易得、而且有更好的化學選擇性。我們研究發現通過使用nBu4Br（TBHB）相轉移催化劑，用CuI作為催化劑，在室溫下成功實現了C-S偶聯。(Scheme 1)

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

所有反應均在 N2氣氛下于 Schlenk瓶中進行。nBu4NBr、CuI、KOH從國藥試劑公司購買未經純化直接使用。拓底物用到的試劑都是從ALDRICH,Alfa等試劑公司訂購所得。柱層析填料使用國藥試劑有限公司提供的 200～300目的堿性 Al2O3。產物結構采用 Bruker Avance 300型核磁共振儀和Finnigan LCQ高分辨質譜儀進行表征。

1.2 nBu4NOH促進的CuSO4催化的鹵代芳烴的C-N偶聯反應的一般操作過程

在 Schlenk反應管中加入攪拌子，CuI（9.5 mg，0.05 mmol），ArX(若為固體 1.0 mmol)，硫酚或硫醇 (若為固體1.5 mmol)，nBu4NBr（0.6447 g,2.0 mmol），KOH (0.1122 g,2.0 mmol)。 密封抽真空通Ar氣三次。在Ar氣保護下用，用注射器將，ArX(若為液體0.5 mmol),硫酚或硫醇(若為液體0.75 mmol)加入反應管中。將反應管密封，于80℃下攪拌反應24 h。反應完成后，所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用旋轉蒸發儀除去溶劑。所得殘留物過柱分離提純，得到的產物在真空干燥0.5 h。稱重計算產率后通過NMR,質譜進行結構表征。

2 結果與討論

在室溫、水相下首先我們對碘代芳烴與硫酚的反應進行了詳細的拓展研究。從表 1可見，在此體系下，結果發現反應適用范圍非常廣，無論碘代芳烴芳環上連接的是供電子基還是吸電子基，無論取代基在對位、間位還是鄰位均得到非常高的產量，電子效應和位阻效應對反應均沒有影響。例如3,4-二甲基碘苯與苯硫酚在室溫下反應得到了79%的產量，對氟碘苯與苯硫酚在室溫下可獲得82%的產量，2,6-二甲基碘苯與苯硫酚在室溫下反應也可拿到80%的產量。但是只有活化的溴代芳烴反應得到較好產率的產物，非活化的溴苯只能有12%產率的產物。

同樣，在我們的催化體系下，進一步對對甲氧基碘苯與硫酚和硫醇的C-S。

表1 碘代芳烴、溴代芳烴與苯硫酚的C-S偶聯底物適應性研究a-b

aReaction conditions:ArX (1 mmol),thiophenol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.bYields are given for isolated products.

偶聯展開了研究，其結果如表 2所示。催化體系對無論硫酚芳環上連接的是供電子基還是吸電子基，無論取代基在對位、間位還是鄰位均也得到優良產量的低。對甲氧基碘苯還可以與芐硫醇反應分別得到90%的產率。對甲氧基碘苯與直鏈硫醇反應效果依然很好，與丁硫醇反應產率93%，增加直鏈的長度分別與戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇反應同樣獲得很高的產率。對甲氧基碘苯還可以與二級硫醇——環己硫醇反應獲得優秀的產率。

表2 對甲氧基碘苯與硫酚和硫醇的C-S偶聯底物適應性研究a-b

aReaction conditions:p-iodoanisole (1 mmol),thiol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.b Yields are given for isolated products.

3 結束語

通過使用相轉移催化劑（nBu4NBr），在水相中用CuI做催化劑成功實現了無配體室溫條件下的C-S交叉偶聯反應。該催化體系不僅能的實現碘代芳烴和硫酚的反應，也能高效實現和硫醇的CS偶聯。該反應體系反應條件溫和，操作簡單，與有機溶劑的催化體系相比，該催化體系有很大的工業應用價值。

4 部分產物結構表征

Diphenyl sulfide.無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.35～7.30 (m,5H),7.28～7.19(m,5H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 135.8,131.0,129.2,127.0.

4-Methoxyphenyl phenyl sulfide(1d).無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.7 Hz,2H),7.16～7.05(m,5H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),3.73 (s,3H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 159.8,138.6,135.3,128.9,128.3,125.8,124.4,115.0,55.3.

4-Fluorophenyl phenyl sulfide(1g).無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.40～35(m,2H),7.28～7.21 (m,5H),7.02 (t,J=8.7 Hz,2H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 164.1,160.8,136.7,134.2,134.1,130.2,130.0,129.2,126.8,116.6,116.3.

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