有機鹽體系中N-羥基鄰苯二甲酰亞胺合成研究

王子強 姚園園

(杭州下沙生物科技有限公司，浙江 杭州 310018)

0 前言

N-羥基鄰苯二甲酰亞胺通常縮寫為NHPI或NOP，是一種黃色或淡黃色針狀晶體，熔點為227℃～230℃(分解)，能溶于熱水、熱乙醇，難溶于乙醚、苯等非極性溶劑。它可以作為許多有機化合物及藥物以的合成中間體，廣泛的應用于有機合成與藥物合成之中。例如以NHPI為原料可以制備乙醛肟的衍生物、制備酶的RNA肽軛合物作為抗癌和抗病毒藥、合成噁嗪酮氨酸及噁嗪酮N-羧甲基衍生物、制備噻吩并嘧啶二酮作為自身免疫疾病的調節劑等[1]。

除了作為構建合成的骨架外，NHPI還有一個重要的用途。因為它的分子中含有羥亞胺的結構，很容易與某些氧化劑如氧氣，次氯酸鈉等作用產生強氧化性的氮氧自由基，并且該自由基能夠在發生反應后還能還原為NHPI，實現了催化循環。所以近年來NHPI作為氧化反應的綠色催化劑，廣泛應用于有機合成領域。將本來需要依靠重金屬氧化劑，如高錳酸鉀與重鉻酸鉀的反應，用清潔環保的氧化劑代替[2,3]，在未來以綠色化學為主導的有機合成領域，前途不可估量。本公司就是充分利用了NHPI這種性質，大大降低了氧化反應的成本實現了綠色合成。

1 NHPI合成研究進展

目前報道的NHPI的合成方法有如下幾種:

(1)苯酐與乙基-3-硫代卡巴腙溴化物在乙酸中反應，然后再與水合肼反應得到NHPI，由于乙基-3-硫代卡巴腙溴化物比較昂貴，而且反應步驟多，導致產率普遍較低只有60%，副產物很多，而且還會產生大量廢水[4]。

(2)苯酐與羥胺在堿性條件下反應，目前制備NHPI多采用該種方法，如劉建國等人，用甲醇作溶劑，在甲醇鈉催化下制備NHPI，收率為84%[5]，不過該方案仍存在許多急需解決的問題，因為反應需要堿性水溶液，或者是甲醇或二氧六環[6]等水溶性有機溶劑，產物的分離與溶劑回收困難。

2 NHPI合成實驗

鑒于傳統工藝中存在的諸多缺點，本公司設計了如下工藝條件，完美的解決了合成中存在的諸多問題。

本工藝雖然同樣采用苯酐和鹽酸羥胺為主要原料，但是將反應溶劑替換為乙酸鈉-乙酸的有機鹽反應體系。方程式如下：

2.1 試劑與儀器

試劑：苯酐，鹽酸羥胺，冰醋酸，去離子水，乙酸鈉。

儀器：SC-15超級數控恒溫槽，SHB-ⅢA型真空泵，876-1型真空干燥箱，UV-7504紫外可見分光光度計，Nicolet3800紅外吸收光譜儀，JSHW2000A元素分析儀，熔點儀。

2.2 基本操作步驟

向500 mL三頸圓底燒瓶中加入定量的去離子水，乙酸鈉，鹽酸羥胺，攪拌溶解，待完全溶解后待用，將定量的苯酐和冰醋酸投入500 mL三頸圓底燒瓶中，攪拌升溫溶解，待完全溶解后，將溶解的去離子水，乙酸鈉，鹽酸羥胺溶液，緩慢滴加入反應液中，0.5 h滴加完畢，滴加完畢后，控制反應溫度進行反應，反應完畢后，抽濾，降溫結晶，過濾，濾餅經水洗，真空干燥后，得產物為淡黃色針狀晶體，并通過紅外光譜，元素分析和熔點儀進行檢測。

2.3 工藝條件的優化

在有機鹽體系中合成NHPI的影響因素主要有反應物配比，反應溫度與反應時間，因此我們通過單因素控制實驗逐項進行優化，從而確定較優的合成條件。

2.3.1 反應物摩爾比對產率的影響

首先我們對苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比進行研究，因此我們固定反應溫度為55℃，反應時間為1.5 h，相關數據見表1。

表1 反應物配比對收率的影響

通過實驗我們得到如下結果：當苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比為1.4時，反應收率最高，可達92%?？赡茉蚴?，在此摩爾比下鹽酸羥胺略微過量，促進了反應正向進行，隨著鹽酸羥胺量的增加，反應收率趨于平緩。為了節約資源，故選擇苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1.4，此時收率為92%。

2.3.2 反應溫度對于產率的影響

隨后我們需要確定該反應的最佳溫度，我們在反應物最佳配比的條件下，固定反應時間為1.5 h實驗不同溫度下反應的收率，見表2。

表2 反應溫度對收率的影響

我們可以看出，從50℃開始反應收率顯著地提高，當溫度超過60℃時，反應收率開始下降，可能是由于高溫促使了副反應的發生，導致原料損失，收率下降，故確定最佳反應溫度為55℃。

2.3.3 反應時間的影響

通過實驗研究，反應時間對產率的影響不大，在最佳溫度反應達到所需的溫度后，只要完全反應后，收率就趨于平緩，但反應較長，副反應增多，收率略有下降，從下圖結果看1.5 h為最佳反應時間。

表3 反應時間對收率的影響

2.4 最佳反應條件

經過試驗，我們確定了最佳反應的條件為苯酐：鹽酸羥胺摩爾比為1:1.4，在55℃下反應1.5 h，收率為92%。

3 結果討論與展望

綜上所述，我們通過實驗在有機鹽體系中合成了N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，并優化了條件，使得收率提高到92%，并應用于生產。用可回收的醋酸鈉-醋酸溶液成功的替代了有機溶劑以及堿液，解決了傳統合成工藝，產率低，堿性廢液多的弊端，降低了生產成本成本，具有重大的意義與深遠的影響。

[1]朱冰春,王宇光,曹東華,等.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的合成與應用[J].浙江化工,2004,35(4):5-6.

[2]梁艦,李建章,周波,等.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)用于有機氧化反應的研究進展 [J].化學研究與應用,2004,16(5):597-600.

[3]Francesco,R，Carlo P.Free radical functionalizatio n organic compounds catalyzed by N-hydroxyphthalimide[J].Chem.Rev.2007,107(9):3800-3842.

[4]Galewicz K.Reaction of phthalic anhydride with ethyl 3-thiosarbazinate[J].Acta.Pol.Pharm.,1992,49(1-2):71-4.

[5]劉建國,劉和平.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的簡便合成[J].廣東化工，2012,39(4):49-50.

[6]付時雨,余惠生,詹懷宇.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的合成方法:CN,1239715A[P].1999-12-29.