抑郁癥患者海馬氫質子磁共振波譜分析

包和華，李國海，李一云，馬海波，王冬青，張禮榮

(江蘇大學附屬第四醫院心理衛生中心，江蘇鎮江212001;2.江蘇大學附屬醫院磁共振中心，江蘇 鎮江212002)

抑郁癥是一類嚴重影響人類心理健康的慢性精神疾病，病因和病理機制不明，發病率高，治愈率低，治療困難，預后相對較差。精神障礙所致全球疾病負擔排名顯示，單相重度抑郁癥所致的疾病負擔最重。因此，抑郁癥發病機制的闡明，將有助于臨床上尋求其治療的積極有效措施。本研究利用3.0 T 磁共振對抑郁癥患者海馬進行多體素氫質子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)分析，探討抑郁癥發病的生化機制。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2011年8月至2012年1月在江蘇大學附屬四院精神科治療的抑郁癥患者13例，作為抑郁癥組。其中，男2例，女11例;平均年齡(35±8)歲;平均受教育時間(12±3)年;漢密爾頓抑郁量表(HAMD)平均得分(29±4)分;平均病程(184±113)天。

選擇志愿參加本研究的職工及其家屬13例，作為對照組。其中，男3例，女10例;平均年齡(34 ±6)歲;平均受教育時間(15±4)年;HAMD 得分＜8 分。

入選標準:抑郁癥組為初發抑郁癥或因停止抗抑郁治療導致復發的抑郁癥患者，符合美國精神障礙與診斷手冊第4 版(DSM-IV)抑郁癥診斷標準，所有患者入組時24 項HAMD 得分＞20 分，均未服用抗抑郁劑，復發患者停止抗抑郁治療至少1 個月。對照組無精神分裂癥、心境障礙、焦慮障礙、進食障礙、精神發育遲滯等精神疾病史;無顱腦外傷及嚴重的軀體疾病和腦器質性疾病史;無精神活性物質濫用史或非精神活性物質中毒史;一級親屬中無精神分裂癥、心境障礙及其他嚴重性精神疾病史。

比較兩組受試者性別、年齡和受教育年限，差異無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)。本研究受試者均為右利手，對本研究內容知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.11H-MRS 檢查及數據采集 抑郁癥組治療前作HAMD 評定，給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑進行抗抑郁治療，為期6 周，治療末再次行HAMD評定。在抗抑郁治療前和治療后分別行1H-MRS 檢查，對照組只行1 次1H-MRS 檢查。

采用西門子公司3.0 T 超導磁共振成像系統(Magnetom Trio Tim，Siemens)，首先以SE 序列行MRI 常規掃描排除腦部病變，并為1H-MRS 定位，本研究采用三軸定位。定位后選定感興趣區(16 ×16)，體素1 cm×1 cm×1.5 cm，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結構，并使用飽和帶，避免周圍組織對檢查結果的影響。體素內勻場、水抑制均由掃描程序自動完成。采用多體素(Multi voxel imaging，MVS)3D-CSI(chemical shift image)序列進行1HMRS 掃描，重復時間1700 ms，回復時間135 ms。

1.2.2 資料處理 掃描完成后使用隨機LEONARDO 程序進行基線校正和相位校正。測定的生化物質為N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、谷氨酸-谷氨酰胺復合物(GLx)、膽堿復合物(Cho)、肌醇(mI)、肌酸(Cr)。以Cr 為內對照，以NAA、Glx、Cho、mI 與Cr的比值作為NAA、Glx、Cho、mI 的含量。

1.3 統計學分析

用SPSS 17.0 軟件進行統計學處理，計量資料用均數±標準差(+s)表示;兩組間均數比較采用t檢驗，以P＜0.05 為差異統計學意義。

2 結果

2.1 治療前海馬各生化指標的比較

抑郁癥組雙側海馬NAA/Cr 值均明顯低于對照組(P均為0.000);抑郁癥組Glx、Cho、mI 的含量與對照組比較，差異無統計學意義(P均＞0.05)，見表1。

表1 治療前海馬各生化指標的比較±sTab 1 Comparison ofdifferent metabolites in hippocampus before treatment between two groups

表1 治療前海馬各生化指標的比較±sTab 1 Comparison ofdifferent metabolites in hippocampus before treatment between two groups

部位NAA/Cr Glx/Cr Cho/Cr mI/Cr左側海馬 抑郁癥組0.93 ±0.21 0.11 ±0.11 0.94 ±0.29 0.11 ±0.05對照組 1.36 ±0.27 0.15 ±0.12 1.16 ±0.33 0.13 ±0.06 t 值 4.516 0.680 1.839 0.953 P 值 0.000 0.503 0.078 0.350右側海馬 抑郁癥組 0.96 ±0.19 0.13 ±0.14 0.99 ±0.23 0.10 ±0.05對照組 1.37 ±0.25 0.12 ±0.07 1.18 ±0.37 0.11 ±0.04 t 值 4.684 0.234 1.556 0.563 P 值0.000 0.810 0.133 0.578

2.2 抗抑郁治療前后海馬各生化指標的比較

抗抑郁治療后，左、右兩側海馬各生化指標與治療前比較，差異均無統計學意義(P均＞0.05)。見表2。

表2 抑郁癥患者治療前后海馬各生化指標的比較±sTab 2 Comparison of metabolites in hippocampus between before and after treatment

表2 抑郁癥患者治療前后海馬各生化指標的比較±sTab 2 Comparison of metabolites in hippocampus between before and after treatment

部位NAA/Cr Glx/Cr Cho/Cr mI/Cr左側海馬 治療前0.93 ±0.21 0.11 ±0.11 0.94 ±0.29 0.11 ±0.05治療后 1.21 ±0.44 0.13 ±0.10 1.09 ±0.28 0.09 ±0.05 t 值 2.091 0.724 1.342 0.829 P 值 0.058 0.483 0.164 0.424右側海馬 治療前 0.96 ±0.19 0.13 ±0.14 0.99 ±0.23 0.10 ±0.05治療后 1.03 ±0.36 0.09 ±0.03 1.02 ±0.19 0.09 ±0.07 t 值 0.705 0.997 0.507 0.501 P 值0.494 0.339 0.621 0.625

2.3 治療前后海馬各生化指標的變化值與HAMD變化分值的相關性分析

結果顯示，治療前與治療后海馬各生化指標的變化值與HAMD 評分減分值均無明顯相關性。見表3。

表3 治療前后海馬代謝物的變化值與HAMD 變化分值的相關性Tab 3 Correlation between hippocampus metabolites and Hamilton Depression Scale scores before and after treatment

3 討論

海馬與記憶、注意及情緒相關，也是應激損傷的主要易感部位［1]，重度抑郁癥患者的海馬體積縮小。我們曾對海馬頭、體、尾三個部位體積分別進行研究，結果顯示，抑郁癥患者兩側海馬及其尾部的體積均小于健康對照者，提示海馬體積縮小與抑郁癥的發生有關［2]。在此基礎上，對抑郁癥患者的海馬功能狀況進行研究是非常有必要的。但是，關于抑郁癥患者海馬生化代謝的MRS 研究還很少。

本研究發現，抑郁癥患者雙側海馬NAA/Cr 值均較對照組降低，與林錚等［3]研究結果(左側海馬NAA/Cr 值降低)部分一致。Frey 等［4]研究發現，雙相障礙患者海馬NAA 水平也降低，經心境穩定劑治療后可恢復到正常水平。但也有一些研究［5-6]發現，抑郁癥初發者海馬NAA 水平與健康對照者比較，差異無統計學意義。NAA 是一種在神經元內合成的氨基酸，只存在于神經元和突觸，可作為神經元完整性、發育能力及活力的指標。其水平降低，提示神經元喪失，神經元代謝功能異常。因此，本研究結果提示，抑郁癥患者海馬神經元活力降低，存在神經元的喪失，神經元代謝功能異常，且該異常在抑郁癥的早期就已存在;與前文提及抑郁癥患者的海馬體積縮小相吻合。本研究未發現抑郁癥初發者Cho 的含量有顯著改變，與部分研究［5-6]結果一致。Milne等［6]發現，雖然抑郁癥初發者Cho 水平無改變，但抑郁癥反復發作者Cho 水平卻升高，提示Cho 的改變可能與病程相關，抑郁癥反復發作時病理損害更嚴重。Glx 是興奮性氨基酸的標志物。本研究未發現抑郁癥患者雙側海馬Glx 的含量有改變，與Milne等［6]研究結果相符。Block 等［5]發現，抑郁癥患者治療后雙側海馬Glx 的含量較治療前降低，但差異無統計學意義。肌醇是神經膠質細胞的標志物。本研究發現抑郁癥初發者肌醇的含量無改變，與Block等［5]結果一致;Milne 等［6]發現抑郁癥初發者肌醇升高，與之矛盾。

本研究未發現抗抑郁治療后各項生化指標有顯著改變，與Block 等［5]結果相符，但Gonul 等［7]卻發現，抗抑郁治療癥狀改善后，NAA 水平升高。雖然本研究未發現NAA 治療前與治療后的差異有統計學意義，但結果顯示，左側海馬NAA 水平有升高的趨勢(P=0.058)。相關分析結果顯示，治療前與治療后海馬各生化指標的變化與抑郁癥狀的改善無明顯相關性，與前述結果相吻合。但也有研究［5]發現，抗抑郁治療的療效與NAA 水平升高相關，提示抑郁癥患者大腦生化代謝的異常是特性標志還是狀態標志還需進一步研究。

目前，關于抑郁癥MRS 研究的結果還不一致，可能與諸多因素有關:①混雜因素，包括藥物的作用、病期、共病、性別等影響，特別是還沒有標準化的最佳的定量方法;定量方法有差異，這樣對不同的研究結果進行比較就有困難。②現有的MRS 所能測定的化學物質還較少，一些關鍵物質，如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經遞質還測不出［8]。因此，雖然MRS 是檢測活體組織器官能量代謝、生化改變以及化合物相對含量的一種非創傷性檢測技術，但要闡明抑郁癥發生的生化機制，還需要做大量的工作。如果MRS 能明確抑郁癥的生化標志，則可作為臨床診斷的客觀指標并有助于發現藥物治療的新靶點。

本研究樣本量較小，如果能擴大樣本量，按抗抑郁治療后的療效進行分組，再比較不同療效的抑郁癥患者之間神經生化改變的差異，將有助于找到預測療效的生化標志，從神經生化的角度做到治療的個體化。

［1]申變紅，李國海.情感障礙腦磁共振質子波譜研究現狀［J].國際精神病學雜志，2009，36(3):154-157.

［2]李月峰，羅香，王冬青，等.女性抑郁狀態患者海馬形態體積的變化［J]. 中華精神科雜志，2010，43(1):37-41.

［3]林錚，李惠春，龔向陽，等. 抑郁癥患者前額葉、海馬磁共振質子波譜成像的研究［J]. 中華精神科雜志，2005，38(4):193-197.

［4]Frey BN，Andreazza AC，Nery FG，et al. The role of hippocampus in the pathophysiology of bipolardisorder［J]. Behav Pharmaco，2007，18(5/6):419-430.

［5]Block W，Tr ber F，von Widdern O，et al. Proton MR spectroscopy of the hippocampus at 3T in patients with unipolar majordepressivedisorder:correlates and predictors of treatment response［J]. Int J Neuropsychopahrmacol，2009，12(3):415-422.

［6]Milne A，MacQueen GM，Yucel K，et al. Hippocampal metabolic abnormalities at first onset and with recurrent episodes of a majordepressivedisorder :a proton magnetic resonance spectroscopy study［J]. Neuroimage，2009，47(1):36-41.

［7]Gonul AS，Kitis O，Ozan E，et al. The effect of antidepressant treatment on N-acetyl aspartate levels of medial frontal cortex indrug-freedepressed patients［J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30(1):120-125.

［8]Kondo DG，Hellem TL，Sung YH，et al. Review:magnetic resonance spectroscopy studies of pediatric majordepressivedisorder［J]. Depress Res Treat，2011，2011:650450.