乳腺癌治療過(guò)程中血栓形成的相關(guān)因素及臨床診治分析

余小芬　雷雙根　謝春偉　雷秋模

【摘要】目的探討乳腺癌治療中血栓形成的相關(guān)因素及臨床診治。方法回顧分析我院2008年1月至2011年12月收治的2186例乳腺癌患者中靜脈血栓形成及其臨床診治情況。結(jié)果共14例患者出現(xiàn)深靜脈血栓形成，發(fā)生率為0.64%。結(jié)論乳腺癌患者治療時(shí)可并發(fā)血栓形成，對(duì)有高危因素者應(yīng)積極預(yù)防，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期診斷、正確治療，對(duì)疾病的治療效果、預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥有非常重要的意義。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；血栓；診治

近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率越來(lái)越高，成為嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤之一。在中國(guó)香港，平均每20名女性中就有一名可能患乳腺癌[1]。血栓形成是乳腺癌治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，給腫瘤的繼續(xù)治療帶來(lái)困難，嚴(yán)重者可危及生命。現(xiàn)就我院2008年1月至2011年12月收治的乳腺癌中合并深靜脈血栓14例患者回顧性分析，探討血栓形成機(jī)制、診治、預(yù)防等相關(guān)因素。

1一般資料

本組乳腺癌患者2186例，均經(jīng)空芯針穿刺或術(shù)后病理證實(shí)。其中男性19例，女性2167例。年齡26歲-78歲，平均年齡45.6歲。14例深靜脈血栓形成患者均為女性，發(fā)生率占0.64%（14/2186）。改良根治術(shù)后7例，新輔助化療期間（TEC方案）4例（其中1例為PICC置管者），術(shù)后輔助化療期間2例，內(nèi)分泌治療1例；發(fā)生部位雙下肢2例，左下肢7例，右下肢4例，左上肢1例。均經(jīng)彩色多普勒檢查確診。

2臨床表現(xiàn)

多突然發(fā)病，表現(xiàn)為患側(cè)肢體水腫、持續(xù)性疼痛、腫脹、皮膚溫度增高，嚴(yán)重者呈青紫色。部分癥狀不明顯。本組有1例患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難。

3結(jié)果

1例PICC置管的患者經(jīng)拔管后給予抗凝、抗感染后痊愈。12例術(shù)后患者經(jīng)過(guò)給予溶栓、抗凝治療后痊愈。1例新輔助化療患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難，經(jīng)搶救無(wú)效死亡，后考慮并發(fā)肺栓塞。

4討論

4.1血栓形成發(fā)病機(jī)制

4.1.1血管壁損傷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)可直接浸潤(rùn)破壞血管壁或壓迫血管使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并釋放促凝物質(zhì)。另外，組織缺氧、放化療、手術(shù)、介入治療亦可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

4.1.2血液高凝狀態(tài)惡性腫瘤可產(chǎn)生和釋放一些物質(zhì)，如組織蛋白酶B、胞質(zhì)囊泡、二磷酸腺苷ADP、血小板膜糖蛋白，致使血小板聚集與粘附。此外，還可通過(guò)合成釋放組織因子促凝物質(zhì)、黏液蛋白、癌促凝物質(zhì)、V因子受體活化凝血系統(tǒng)產(chǎn)生凝血酶。另外一方面，惡性腫瘤患者血漿中抗凝系統(tǒng)重要因子蛋白S、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白及抗凝血酶Ⅲ都明顯下降，使血液呈高凝狀態(tài)。

4.1.3血流淤滯惡性腫瘤患者長(zhǎng)期臥床，活動(dòng)減少，肢體肌肉松弛可致血流減慢停滯。腫瘤及淋巴結(jié)壓迫血管引起血流變慢、渦流形成。這些因素致使血液中活化的凝血因子消除減慢、血小板活化聚集、內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，導(dǎo)致血液黏滯度增加。

4.2血栓形成高危因素

4.2.1患者本身因素性別、年齡、以前有深靜脈血栓形成/肺栓塞病史、靜脈曲張、肥胖、制動(dòng)史（大于72小時(shí)）、嚴(yán)重COPD等基礎(chǔ)內(nèi)科病。年齡越大發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)越高。高齡（大于70歲）、女性、肥胖（體重指數(shù)大于30）是形成下肢深靜脈血栓的主要危險(xiǎn)因素。本組有1例患者曾有腦梗病史，1例為終止妊娠后，1例有下肢靜脈曲張，2例高齡伴高血壓，6例BMI25.5-33.3。

4.2.2腫瘤治療相關(guān)因素化療：化療藥物本身可引起血管內(nèi)皮損傷，從而啟動(dòng)內(nèi)皮促凝機(jī)制。可抑制血管生成。亦可降低抗凝物質(zhì)如蛋白S、蛋白C水平。化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞后，后者可釋放促凝物質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子。因此，可促進(jìn)或加重血栓形成的發(fā)生。化療患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的概率是普通人群的2-6倍[2]。本組有6例發(fā)生在化療期間，術(shù)前4例均為TEC方案、術(shù)后2例中有1例為CEF方案、1例TEC方案，在含紫杉類方案中均常規(guī)給予地塞米松7.5mgBid×3天預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，且有不同程度的中重度貧血，嚴(yán)重者用了促紅細(xì)胞生成素。手術(shù)治療：術(shù)后患者長(zhǎng)期臥床、活動(dòng)減少、使血流瘀滯。手術(shù)可致血管內(nèi)皮下TF暴露，促凝活性細(xì)胞因子釋放。術(shù)中對(duì)肌肉、組織牽拉、壓迫及器械的損傷激活凝血機(jī)制，麻醉使周圍血管擴(kuò)張肌肉麻痹、靜脈回血減少，術(shù)后止血藥物的應(yīng)用。有報(bào)道稱，接受手術(shù)的腫瘤患者比非手術(shù)腫瘤患者血栓癥的發(fā)病率高3倍[3]。放療：放療可直接損傷血管內(nèi)皮，亦可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放促凝炎性細(xì)胞因子。Schreiber等[4]報(bào)道了放療引起腋靜脈和鎖骨下靜脈栓塞的病例。中心靜脈置管：導(dǎo)管可直接損傷血管內(nèi)皮、導(dǎo)管局部血流狀態(tài)有所改變均可引起血栓發(fā)生。中心靜脈置管的患者血栓癥的發(fā)生率達(dá)50%。本組有1例PICC置管者1個(gè)月后管周出現(xiàn)紅腫熱痛，考慮深靜脈感染，后發(fā)現(xiàn)血栓形成。內(nèi)分泌治療：三苯氧胺可降低患者蛋白C和抗凝血酶的水平。本組有1例術(shù)后化療后口服三苯氧胺26個(gè)月時(shí)出現(xiàn)下肢疼痛，行彩超檢查發(fā)現(xiàn)血栓。甲羥孕酮能夠使Ⅶ因子、纖維蛋白原和部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）降低。這些因素均可能引起血栓發(fā)生。

4.2.3其他凝血因子ⅤLeiden突變者出現(xiàn)活化蛋白C抵抗；凝血酶原基因G20210A突變者伴凝血酶升高，亦是腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)因素。其他藥物如地塞米松、紅細(xì)胞刺激藥物、貝伐單抗等。本組TEC方案化療者均用過(guò)地塞米松，部分用過(guò)促紅細(xì)胞生成素。

4.3診斷病史、臨床癥狀及體征加影像學(xué)檢查。彩色多普勒超聲檢查是一項(xiàng)敏感又特異的無(wú)創(chuàng)傷性檢查，可作為診斷下肢靜脈血栓病的首選方法。有報(bào)道，彩色多普勒對(duì)中央型深靜脈血栓形成靈敏度和特異性均超過(guò)90%，能準(zhǔn)確做出診斷。但對(duì)周圍型的準(zhǔn)確性較差，平均靈敏度約為70%。靜脈造影為有創(chuàng)檢查，需要一定的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)，還有一定的禁忌，并且可有高達(dá)20%的失敗率。另外，常用的還有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，那就是D-二聚體。血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，對(duì)深靜脈血栓形成有很高的靈敏性。血中D-二聚體含量的變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。對(duì)有肢體腫脹或疼痛表現(xiàn)患者如同時(shí)伴有D-二聚體升高則應(yīng)高度懷疑深靜脈血栓形成，需彩超進(jìn)一步確診。有些血栓患者因血栓量小，可無(wú)D-二聚體升高。D-二聚體可有效地排除深靜脈血栓形成的可能性，并可及時(shí)預(yù)測(cè)深靜脈血栓形成。

4.4治療一般方法：臥床休息，抬高患肢，制動(dòng)，勿按捏，告知家屬血栓脫落致肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

4.4.1溶栓法應(yīng)用尿激酶或重組鏈激酶。尿激酶20萬(wàn)U加入5%葡萄糖注射液500ml靜脈滴注1次/日，10-20日；重組鏈激酶50萬(wàn)IU加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注1次/日，3-5日。

4.4.2抗凝法療程半年左右。低分子量肝素5000IU皮下注射1次/日，5-7天為一療程，定期復(fù)查凝血功能，如果INR大于1，可停用肝素。然后改用華法林口服1片/次。將INR控制于2-3，注意出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.4.3祛聚法給予低分子右旋糖苷、血塞通片、疏血通片、丹參片等。

4.4.4對(duì)癥治療。

4.5預(yù)防多吃水果和富含纖維的疏菜，多飲水。對(duì)有高危因素患者每天用1次低分子肝素持續(xù)7天較多次普通肝素注射更為有效和安全。如需長(zhǎng)期輸液或經(jīng)靜脈途徑給藥者應(yīng)避免在同一部位、同一靜脈反復(fù)穿刺。如果有高血脂、血液黏稠者在術(shù)中給予低分子量右旋糖苷靜滴。盡可能縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)后盡可能早期下床活動(dòng)，同時(shí)穿彈力襪或應(yīng)用彈力繃帶加壓包扎下肢。術(shù)中、術(shù)后保持水電解質(zhì)平衡。手術(shù)前、后應(yīng)用化療藥物時(shí)，注意應(yīng)用保護(hù)血管的藥物，減輕化療藥對(duì)血管的刺激作用。

總之，惡性腫瘤患者在治療過(guò)程中可并發(fā)血栓形成，和一般人群相比，惡性腫瘤者發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)性將提高4-6倍。對(duì)有高危因素者應(yīng)高度重視，防患于未然。以預(yù)防為主，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。而怎樣制定一個(gè)最佳預(yù)防血栓形成的方案仍有待于進(jìn)一步探索。

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