胰島素增敏劑與ACEI類藥物治療胰島素抵抗的研究進展

龐曉瑜?郭卉

[摘要] 胰島素抵抗（IR）見于2型糖尿病（T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、高血壓等諸多疾病的發病過程中，也是代謝綜合征（MS）的組成部分和重要發病機制，改善IR對代謝性疾病的治療有積極的促進作用。本文通過收集近年關于改善IR的臨床報道，從胰島素增敏劑、ACEI/ARB兩方面對其改善IR的機制與研究報道進行綜述。

[關鍵詞]胰島素抵抗；胰島素增敏劑；ACEI/ARB

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）06-34-03

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素外周靶器官及靶組織對內源性和外源性胰島素（INS）的敏感性和反應性降低導致人體胰島素難以產生正常生理效應的一種病理狀態[1]。它使得葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多INS產生高胰島素血癥，并在此基礎上發生非酒精性脂肪肝、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等代謝綜合征表現，是諸多代謝性疾病的共同病理環節。因此改善機體的胰島素抵抗，對于疾病治療有著積極的作用。本文從胰島素增敏劑和ACEI/ARB兩方面對其改善IR的臨床研究進行綜述。

1 胰島素增敏劑

主要包括噻唑烷二酮類（TZDs）和二甲雙胍（MT）。

1.1 噻唑烷二酮類（TZDs）

噻唑烷二酮類藥物為強效過氧化物酶體增生物激活受體 γ（PPAR-γ） 選擇性激動劑，代表藥物有一代曲格列酮，二代羅格列酮和吡格列酮。目前應用的是第二代。一代的曲格列酮由于在臨床中發現的肝臟毒性并有死亡病例報道，因此在2000年已停止銷售[2]。

1.1.1 羅格列酮 羅格列酮是TZDs中的經典藥物， 可用于初發性或者病程較長的糖尿病患者，可減輕腹部脂肪及內部脂肪，尤其是對肥胖的2型糖尿病患者，可降低血中TG

水平，升高HDL-C；同時，羅格列酮能改善IR，其與磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素合用可改善胰島素的敏感性及β細胞功能[3]。

1.1.2 吡格列酮 （1）吡格列酮是TZDs中的新型藥物，其藥效學研究認為：①吡格列酮具有降低血糖和脂肪作用，對肝臟和外周組織IR有改善作用，可降低血中TG水平，使HDL-C上升；②與作用機制不同的其他糖尿病治療藥物合用后有協同作用；③具有良好的脂溶性，單用未發現低血糖現象[3]。（2）吡格列酮改善IR的機制：吡格列酮通過激活核內的過氧化物酶增殖體激活受體r（PPAR-r），使INS的敏感性增強，一方面加強了INS信號系統的傳導；另一方面增加肌肉組織對葡萄糖的利用，改善IR[4-5]（圖1）。

1.1.3 臨床報道 梁莉等[6]以40例糖尿病患者為觀察對象，探討糖尿病前期進行吡格列酮干預治療的效果，結果吡格列酮對糖尿病前期患者具有顯著改善IR和糖代謝、脂代謝紊亂的作用。周斌等[7]將80例T2DM患者分為吡格列酮組和常規對照組，觀察吡格列酮對MS合并T2DM患者炎癥反應及IR的影響，結果發現吡格列酮與其他口服降糖藥聯合治療不僅能顯著降低血糖，同時通過調節炎癥因子進一步穩定血管內皮功能，防止β細胞功能衰退及改善IR。

1.2 二甲雙胍（MT）

1.2.1 二甲雙胍改善IR的機制 MT一方面可加強葡萄糖的無氧酵解以及氧化代謝，并且抑制肝臟糖異生；另一方面通過抑制高濃度葡萄糖和TNF-α所致的脂肪分解而減少游離 FFA，降低血脂水平，減少脂肪的肝臟堆積；還可直接作用 INS 靶細胞，增加 INS 親合力，改善IR[8-10]（圖2）。

1.2.2 臨床報道 李潔冰等[8]篩選NAFLD患者78例，采用病例自身對照法，予二甲雙胍口服治療，探討MT對NAFLD患者IR的影響。結果顯示MT能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等臨床指標，并減輕IR程度。楊逸靜[11]將符合T2DM診斷并伴超重及脂代謝紊亂的患者40例在強化生活方式干預的基礎上予口服二甲雙胍治療，結果TG、LDL-C降低，HDL-C上升，外周INS敏感指數上升，指出二甲雙胍聯合生活方式干預對T2DM合并IR及血脂代謝紊亂的療效顯著。鐘慧文等[12]對56例MS患者，采用病例自身對照方法，給予二甲雙胍治療12周，結果患者體重、血糖、血脂等臨床指標均明顯改善，得出結論：二甲雙胍能改善IR，降低血漿leptin水平。

1.3 胰島素增敏劑的對比研究

王芳等[5]將75例T2DM合并NAFLD患者分成吡格列酮組、二甲雙胍組和其他降糖藥物組，結果發現吡格列酮能夠治療NAFLD，降低患者血漿Hcy水平，改善IR，療效優于二甲雙胍，且對肝功能無明顯損害。朱振華[13]將50例2型糖尿病患者分為吡格列酮組和二甲雙胍組治療，結果發現吡格列酮和二甲雙胍均能降低IR和改善β細胞功能，并且吡格列酮在降低餐后胰島素、改善IR方面優于二甲雙胍。

1.4 胰島素增敏劑的聯合應用

劉小翠等[14]使用二甲雙胍聯合羅格列酮治療肥胖T2DM患者42例，FBS、PBS、HBA1C、IR、FFA、CRP水平均比治療前顯著下降（P<0.01）。LDL、Tch、TG經治療后亦有明顯下降（P<0.05），得出結論兩藥聯用可通過降低CRP、FFA來改善IR，從而改善糖脂代謝。孫麗等[15]聯用吡格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病患者45例，與單用吡格列酮45例對照，結果吡格列酮和二甲雙胍聯合應用的控糖效果要優于單藥治療，指出聯合用藥可以有效降低FPG、2hPG、HbA1c水平，最終達到理想的血糖控制和胰島β細胞功能的保護作用，減輕IR。

2 ACEI/ARB

經典的RAS在血壓調節過程中發揮重要的病生理作用。近年，許多研究已證實，機體的許多組織，包括脂肪組織、中樞神經系統、心臟、腎臟、胰腺等均廣泛分布RAS系統的各種組分。RAS的激活在MS病過程中起著重要作用，阻斷RAS的激活是MS的治療途徑之一。

2.1 RAS系統抑制劑的作用特點

（1）降壓時不伴有反射性心率加快，對心輸出量無明顯影響；（2）可防止或逆轉高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心室重構；（3）能增加腎血流量，保護腎臟；（4）能改善IR，不引起電解質紊亂和脂質代謝改變；（5）久用不易產生耐藥性[16]。

2.2 RAS系統激活形成IR的機制

RAS系統激活，促使AngⅠ轉變為AngⅡ，AT1就會被激動，首先產生血流動力學變化：血管收縮，一方面使胰島、肌肉、腎臟等的血流量下降，外周血容量上升，血壓升高；另一方面影響肝臟、肌肉、脂肪組織中的INS受體，并且增加脂肪組織中脂質形成，造成IR。其次產生非血流動力學變化，包括抑制前胰島素原的生物合成和INS的分泌，刺激 NADPH 氧化酶產生增多，從而導致胰腺局部氧化應激增強，產生的大量活性氧（ROS）還有自由脂肪酸等物質活化解偶聯蛋白2（UCP2），導致線粒體解偶聯和膜電位降低。以上效應都會導致葡萄糖刺激的INS分泌受損和糖耐量減低，最終效應為胰島β細胞功能障礙。胰島局部氧化應激增強還可以導致胰島β細胞凋亡、胰腺局部炎癥反應、纖維化，最終導致IR[17]。

2.3 ACEI/ARB在RAS系統中的阻斷作用

ACEI 類藥物能阻斷 AngⅠ轉變為AngⅡ，從而阻斷了 AngⅡ作用于 AT1 受體后引起的一系列不良反應。包括升高緩激肽的水平、改善胰島血流灌注，減少氧化應激等。另外，ARB類藥物通過阻斷AngⅡ的受體而發揮作用，和 ACEI 類藥物具有幾乎類似的效應[17]（圖3）。

2.4 臨床報道

鄭瓊等[18] 將60例原發性高血壓合并IR以及高尿酸血癥患者分成貝那普利治療組、氯沙坦治療組，觀察治療前后兩組間血壓、空腹血糖、血清胰島素水平、血尿酸、胰島素敏感指數（ISI）的變化。結果發現貝那普利與氯沙坦對于合并有胰島素抵抗以及高尿酸血癥的原發性高血壓患者皆有降壓和改善IR作用，氯沙坦還具有降低血尿酸的作用。張繼紅[19]將高血糖合并高血壓患者 52 例隨機分為觀察組和對照組各 26 例，分別采用氯沙坦和厄貝沙坦治療，結果觀察組患者治療后的 FINS、FBG 較治療前及對照組明顯降低（P<0.05 或 0.01） ；ISI 較治療前及對照組明顯升高（P<0.05或 0.01） ； 兩組患者收縮壓、舒張壓均較治療前明顯降低（P<0.01），且均降至正常血壓水平。結論：氯沙坦治療高血糖合并高血壓，療效確切，可以提高INS敏感性，降低血壓，安全性好。

3 胰島素增敏劑與ACEI/ARB的聯合應用研究

孫一銘[4]將92例高血壓合并IR的患者分為福辛普利組和聯合治療組，觀察福辛普利聯合吡格列酮治療原發性高血壓伴IR的臨床療效，結果福辛普利聯合吡格列酮更能夠降低空腹INS水平，改善IR，降低收縮壓、舒張壓，并提出胰島素增敏劑有可能在降壓或輔助降血壓治療中發揮有益作用。徐瑞慶[20]將60例高血壓伴NAFLD的患者隨機分為治療組和對照組，兩組給予替米沙坦治療，治療組加二甲雙胍。結果12周后兩組血壓均下降（P<0.05），兩組TC、LDL-C、TG及IRI有明顯差異（P<0.05）。趙麗華[21]將高血壓合并NAFLD患者60例根據治療方案分為對照組和觀察組，對照組單用替米沙坦治療，觀察組給予替米沙坦和二甲雙胍聯合治療。治療6個月后，與治療前比較，兩組患者血壓、血脂和糖代謝指標得到改善（均P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者的血壓、血脂和糖代謝指標改善更明顯（均P<0.05），結論替米沙坦與二甲雙胍聯合治療能夠改善高血壓合并NAFLD患者的血壓和糖脂代謝。

胰島素增敏劑與ACEI/ARB類藥物均可改善IR，并且前者又可同時調節糖脂代謝，后者具有抗高血壓與降低血尿酸等作用。胰島素增敏劑的對比研究顯示，TZDs改善IR的療效優于MT；在聯合治療中，無論是胰島素增敏劑的聯合使用，還是胰島素增敏劑與ACEI類的聯合，均取得比單一藥物更好的治療效果。

IR貫穿于諸多代謝性疾病的過程中，NAFLD以及MS的診療指南都將改善IR作為治療的重要內容，涉及的藥物主要包括胰島素增敏劑、ACEI等。其中雙胍類與格列酮類分別以不同機制增加組織胰島素敏感性；ACEI/ARB通過抑制RAS系統，產生血流動力學及非血液動力學變化來改善IR。作為經典的降壓藥物，RAS阻斷劑被認為與T2DM關系密切，并且也被應用于代謝綜合征中出現較早的NAFLD的IR治療。同時，在抗心肌、腎臟、肝臟等的纖維化方面也有不少研究，是值得深入挖掘一類藥物。

[參考文獻]

[1] Grooplc.Insulin resistance：the fundamental trigger of type 2 diabetes diabetes[J].Obe sity & Metabolism， 1999（1）：2-9.

[2] 李毅，李震林.胰島素增敏劑的研究進展[J].中國現代藥物應用，2010，4（9）：225-226.

[3] 牛瑞仙，李克，朱桂花.淺談噻唑烷二酮類胰島素增敏劑[J].社區醫學雜志，2011，9（22）：58-59.

[4] 孫一銘. 福辛普利聯合吡格列酮治療原發性高血壓伴胰島素抵抗臨床療效觀察[J].吉林醫學，2010，31（12）：1642-1643.

[5]王芳，雷崐.吡格列酮對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血漿同型半胱氨酸水平及胰島素抵抗影響[J].山西醫藥雜志，2012，41（1）：17-19.

[6] 梁莉，張春霞.吡格列酮改善糖尿病前期胰島素抵抗的研究[J].吉林醫學，2010，31（23）：3855-3856.

[7] 周斌，蔣曉真，顧哲.吡格列酮對合并代謝綜合征的2 型糖尿病患者血清炎癥因子及胰島素抵抗的影響[J].實用醫學雜志，2010，26（2）：305-307.

[8] 李潔冰，麥偉華，葉建紅.二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗的影響[J].中國醫藥導報，2010，7（21）：58-59.

[9] 劉華珍，閆瑤. 二甲雙胍對胰島素抵抗的防治作用[J].醫學信息，2010，23（11）：4034.

[10] Buse JB，Tan MH，Prince MJ，et al.The effect of oral antihyperglycemic medication on serum lipid profile in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2004，6（2）：133-156.

[11] 楊逸靜.二甲雙胍對 2 型糖尿病胰島素抵抗及脂代謝紊亂的療效觀察[J].中國當代醫藥，2010，17（16）：76，81.

[12] 鐘慧文，郎江明，葉建紅，等.二甲雙胍對代謝綜合征患者胰島素抵抗與瘦素水平的影響[J].中國醫藥導報，2011，8（17）：80-81.

[13] 朱振華. 2 型糖尿病胰島素抵抗應用吡格列酮和二甲雙胍療效的比較[J].中國實用醫藥，2011，6（17）：107-108.

[14] 劉小翠，潘海林. 二甲雙胍聯合羅格列酮治療對肥胖2型糖尿病患者糖脂代謝及胰島素抵抗的影響[J].廣西醫科大學學報，2010，27（3）：434-436.

[15] 孫麗，谷麗梅，陳亙卓.吡格列酮與二甲雙胍聯合治療對改善2型糖尿病胰島素抵抗的隨機對照研究[J].中國醫藥指南，2012，10（2）：160-161.

[16]呂圭源.藥理學[M].北京：中國中醫藥出版社，2005：186.

[17] 李潔，何繼瑞.胰腺RAAS系統激活的生物效應及阻斷方法研究進展[J].中國現代醫藥雜志，2011，13（5）：125-127.

[18] 鄭瓊，張道進，陳曉健.貝那普利氯沙坦對原發性高血壓伴胰島素抵抗及高尿酸血癥的治療[J].吉林醫學，2011，32（6）：1066-1067.

[19] 張繼紅.氯沙坦對高血糖合并高血壓患者胰島素敏感性的影響[J].內科，2012，7（5）：475-476.

[20] 徐瑞慶. 二甲雙胍聯合替米沙坦對非酒精性脂肪肝的影響[J].中國誤診學雜志，2011，11（24）：5858.

[21] 趙麗華.替米沙坦與二甲雙胍聯合治療對高血壓合并非酒精性脂肪性肝病患者血壓和糖脂代謝的影響[J].中華高血壓雜志，2012，20 （3）：282-284.

（收稿日期：2013-02-22）