脊柱脊髓損傷的現狀及進展

趙建華，劉 鵬

脊柱脊髓損傷領域的許多關鍵問題，目前仍然存在很多爭議。由脊柱創傷研究學組(spinal trauma study group，STSG)發起的一項多中心、前瞻性臨床研究“急性脊髓損傷外科處理(surgical treatment of acute spinal cord injury study，STASCIS)”正在進行中。在最終研究結果發表之前，筆者對脊柱脊髓損傷領域有爭議的關鍵問題進行了文獻回顧及分析，有助于臨床決策和后續研究。

1 脊柱脊髓損傷的臨床研究

1.1 CT應取代平片成為脊柱創傷影像檢查的首選影像學檢查對于脊柱創傷的診斷、分型及制定治療方案具有重要意義。傳統觀點認為，平片是骨創傷檢查的首選。然而，脊柱解剖結構復雜，在上頸椎、頸胸交界段、骶尾椎等處有其他解剖結構遮擋，無法清晰顯示，易漏診;而且在不能排除脊柱創傷之前，應該充分固定可疑損傷節段，避免因攝片導致體位不當移動。故目前認為，CT應取代平片成為脊柱創傷影像檢查的第一選擇［1］。

1.2 減壓時機選擇 Fehlings等［2］實施了一項大型問卷調查，有世界范圍的971名脊柱外科醫生參與，超過80%的醫生支持在傷后24h內減壓。關于脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)的減壓，大部分醫生支持對于不完全性SCI減壓優先于完全性SCI:46.2%的醫生選擇在6h內對完全性SCI的患者實施減壓手術;而72.9%的醫生則選擇在6h內對不完全SCI的患者實施減壓手術。研究顯示:早期減壓(24h內)是安全的，有利于更好地改善短期和長期神經功能。筆者認同上述結果的科學性，但是需要提醒同道:在國內目前的醫療環境和創傷救治體系下，傷后如此短的時間內實施手術治療不容易做到，也不應強求。即使在具備醫療設備硬件的前提下，也應充分與患方溝通，否則將引起不必要的醫療糾紛。

在減壓時機選擇上，爭議最大的是脊髓損傷中央綜合征。大部分醫生不愿意早期實施減壓手術，因為擔心外科手術對于已損傷的脊髓造成繼發性損傷，干擾其自然恢復病程。系統文獻回顧顯示:在6個月時，早期減壓組的美國脊髓損傷協會(ASIA)運動評分和功能獨立方法得分優于晚期組。綜合上述資料，筆者認為對于ASIA C級及其以下的神經功能、有持續脊髓壓迫的患者，推薦早期減壓;對于D級，可以先觀察一段時間再決定下一步治療方向。

1.3 合并脊柱損傷的多發傷患者接受脊柱穩定手術的時機 研究者將穩定手術的時機以72h為界分為早期和晚期。無論有無脊髓損傷，早期穩定手術的患者住院時間短，機械通氣和在ICU停留的時間短，肺部并發癥少，對上述損傷嚴重度評分(ISS)高的患者更是如此［3］。有研究顯示，早期穩定手術并不增加并發癥的發生率。筆者處理此類患者的經驗是:在生命體征穩定的前提下盡早實施脊柱穩定手術，手術應盡量簡單、縮短時間，減輕手術對機體的再次打擊。一個穩定的脊柱，為護理和其他傷情的處理提供了良好的條件，將大大降低臥床并發癥的發生。

1.4 脊柱脊髓損傷患者深靜脈血栓和肺栓塞的預防 急性脊柱脊髓創傷患者凝血-纖溶系統紊亂，深靜脈血栓(deep-vein thrombosis，DVT)發生率高。血栓一旦脫落易形成肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，而PE是急性SCI患者第3大死因［4］。單純脊柱創傷而無神經功能障礙者，DVT發生率明顯低于合并SCI者，應慎用藥物預防血栓，即使應用藥物也不應該超過2周。高凝狀態始于SCI發生后數小時，持續2～3個月。一項大型回顧性研究(16 240例)顯示:88%的血栓事件發生于SCI的前3個月內。因此大部分學者建議，對于SCI患者，使用藥物抗凝的時間不應超過3個月，如果患者有血栓或PE病史，則使用半年到1年。低分子肝素比普通肝素的出血并發癥更少，更有效地預防DVT，而對于PE治療則兩者等效。維生素K拮抗劑(如華法林)則主要用于康復期，在急性期與低分子肝素合用并不能進一步降低血栓發生率，使用時需要密切監測出凝血時間。物理治療預防血栓則被認為是安全、有效的。

1.5 兒童脊柱骨折的特殊問題 美國兒童脊髓損傷的發生率為1.99/10萬，其中60%～80%為頸椎損傷［5］。機動車事故是首要致傷原因。對于合并有脊柱不穩定的兒童SCI患者，普遍認為應該使用器械固定不穩定節段，以重建脊柱序列、防止繼發性SCI損傷。器械固定兒童脊柱安全、可靠、并發癥低，但解剖結構偏小等原因使其應用異于成人。在＜3歲的患兒，推薦使用鋼絲或者線纜固定，而＞10歲患者通常可以使用成人脊柱器械進行堅強節段性固定。寰樞椎相對特殊，寰椎側塊和樞椎椎弓根容易植入螺釘，筆者有在6歲患者體內植入C1～C2螺釘的經驗。兒童脊柱融合率高，且需要的時間較短，通常3～6個月即可獲得牢固融合。

在骨骼發育成熟之前發生SCI的兒童，幾乎都面臨生長發育高峰期間出現脊柱側凸的風險。側凸的發生源于殘留的脊柱畸形、損傷平面以下的肌肉癱瘓、痙攣，屬于神經肌肉型側凸。對此類患者應嚴密觀察。發現10°的側凸，及時使用支具治療有望避免融合手術;20°的側凸，使用支具有助于降低其側凸加重的速度。如側凸嚴重需要做脊柱融合手術，應采用神經肌肉型側凸的技術與理念。

1.6 齒狀突骨折的外科處理 如何治療不穩定的AndersonⅡ型齒狀突骨折，爭議最多。只要適應證選擇得當，前路、后路手術治療該損傷都可取得良好效果。前路齒狀突螺釘固定最大的優勢是保留了寰樞關節之間的活動，然而其適應證要求較高:骨折線由前上斜向后下(理想的螺釘植入路徑垂直于骨折線);骨折端無粉碎或輕微粉碎(骨折端穩定，螺釘植入后可以起到加壓作用);骨量足夠(齒狀突遠端足以植入螺釘)、骨質良好(螺釘把持力良好);頸椎后伸時骨折復位，患者無桶狀胸(能夠滿足螺釘植入的體位)。相對禁忌證包括骨質疏松、骨折線由前下斜向后上，陳舊性骨折、齒狀突明顯向后移位、合并上頸椎其他不穩定損傷。對于國人而言，植入單枚齒狀突螺釘已經足夠。后路固定技術中，首選堅強的C1～2節段間固定(Margel手術或C1側塊螺釘-C2椎弓根技術)。

發生齒狀突骨折的老年患者(＞65歲)，死亡率和致殘率均高［6］。Andersson推薦對于老年患者的Ⅱ型齒狀突骨折采用后路融合手術治療(100%融合)，前路齒狀突螺釘固定只有約80%的骨折愈合率。

1.7 創傷后脊髓空洞(post-traumatic syringomyelia，PTS) 放射學檢查和尸檢結果提示:PTS的發生率為20%～30%，而臨床報道中PTS檢出率是0.5%～4.5%［7］，說明絕大部分PTS無癥狀。完全性SCI者是PTS高危因素，發生率是不完全性SCI者的2倍。無癥狀的脊髓空洞即使影像學檢查提示空洞持續增大，亦不需處理;手術治療有癥狀的脊髓空洞(表現為感覺、運動功能進行性下降)，術后有一定程度的改善，主要表現在中止運動功能惡化或者改善肌力，而感覺功能障礙和疼痛癥狀改善不明顯［7］。手術方式選擇尚存爭議，常用的有空洞引流、蛛網膜下腔重建、建立假性脊膜膨出、脊髓栓系松解及硬膜擴大成形術。無確切證據顯示孰優孰劣，但脊髓栓系松解結合硬膜擴大成形術使用最多，效果略優。

2 脊髓損傷的基礎研究

SCI通常導致神經細胞(神經元和神經膠質細胞)缺損和局部微環境紊亂，目前基礎研究的熱點主要集中于細胞移植和對損傷局部微環境的調控。

2.1 SCI局部細胞移植 因具有多向分化潛能，干細胞(stem cells)移植是目前細胞移植治療SCI的熱點，干細胞包括胚胎干細胞、神經干細胞、誘導型多能干細胞等;除此之外，某些膠質細胞逐漸成為研究的熱點。

2.1.1 骨髓基質細胞(bone marrow stromal cells，BMSCs) BMSCs中研究最為廣泛的移植細胞是CD34+骨髓來源間充質干細胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells)。骨髓基質細胞移植治療SCI仍未取得結論一致的研究證據。目前認為BMSCs對SCI神經功能恢復的促進作用來自于其對損傷局部微環境的調控作用，而非BMSCs直接向少突膠質細胞或神經元的分化。雖然BMSCs在體外具有神經形成作用，但能否在體內產生具有治療意義的作用尚存爭議［8］。更多的證據表明BMSCs移植具有神經保護、減少凋亡、減輕脫髓鞘和緩解炎癥的作用;BMSCs還能夠誘導內源性神經干細胞/前體細胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)遷移，為軸突再生提供支架;BMSCs同時能夠促進血管形成和血流重建。但是BMSCs移植的效果卻難以保持一致，需要深入研究，并標準化細胞來源和培養規程，保證細胞性狀的統一，從而加強不同實驗結果的可比性。

2.1.2 雪旺細胞(schwann cells，SCs) SCs雖然不是多能前體細胞，但是卻具有可塑性，曾被作為細胞移植的目的細胞廣泛研究。SCs移植后主要分布于周圍神經系統(peripheral nervous system，PNS)，作為橋梁起到支撐軸突生長的作用。雖然SCs對軸突生長具有營養和支架作用，但是軸突卻難以長出該支架而延伸;而且SCs移植對皮質脊髓束(corticospinal tract，CST)的軸突再生無效［9］。

2.1.3 嗅鞘細胞(olfactory ensheathing cells，OECs)嗅鞘細胞類似于PNS的SCs和CNS的星形膠質細胞。嗅鞘細胞來源于嗅鞘或者嗅黏膜固有層，終生保持增殖能力。和SCs相似，OECs能夠促進軸突穿越損傷區并易化軸突在移植物-宿主邊界區的生長。OECs在SCI中的作用研究眾多，但是臨床試驗結果卻各異［10］。

2.1.4 神經干/前體細胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)神經干細胞(neural stem cells，NSCs)是成體神經組織內存在的干細胞，通常對其SCI損傷修復作用持樂觀態度。脊髓的NSPCs分布于中央管的室管膜區。神經干細胞在生理狀態下保持穩態，在創傷后室管膜前體細胞能夠形成星形膠質細胞和少突膠質細胞，顯示脊髓具有較強的內在再生潛力。腦源性和脊髓源性成體NSPCs均可在體外擴增，并移植促進損傷或脫髓鞘脊髓神經功能恢復，但是在體內卻多分化為膠質細胞［11］;而目前卻難以趨化內源性NSPCs至損傷部位而促進神經功能恢復。雖然成體NSPCs能夠促進神經功能恢復并具有低致瘤性而使其成為理想的細胞移植研究對象，但是在成年哺乳動物CNS數量不足，獲取困難，限制了其臨床使用。因此，如何通過無創方法獲取和擴增患者特異性NSPCs成為未來研究關鍵之一。

2.1.5 胚胎干細胞(embryonic stem cells，ESCs)ESCs來源于早期胚泡，具有分化為三胚層細胞的能力，可以有效擴增，多次凍融并能夠在較長時間內保持分化能力。ESCs最重要的特性在于其能夠分化為神經前體細胞和成體細胞等各種細胞而促進SCI神經功能恢復［11］。但是免疫排斥反應和潛在的致瘤性［12］以及倫理問題制約著ESCs的應用。

2.1.6 誘導型多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs) iPSCs是通過誘導成體細胞使其逆分化為具有多向分化潛能的干細胞而產生的［13］，其來源不受限制并能有效規避ESCs的倫理問題，現在也能夠用不具有潛在危險性的病毒載體誘導產生iPSCs。但是目前這些方法效率仍然很低，并且因為具有潛在的長期致瘤性而未獲臨床試驗批準。

ESCs和iPSCs來源的多能干細胞在應用于臨床之前必須分化為特定的細胞類型，現在多通過抑制骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins)或去除外部生長誘因而產生由多能NSPCs(＜1%)向神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞定向分化的前體細胞。此種原始的神經干細胞同樣具有潛在的致瘤風險，因而需要加以純化并限定其分化方向。現在已經能夠通過短暫應用重組mRNA而高效制備iPSCs使其滿足臨床應用，而不需要使用病毒或基因組技術。該技術能夠從多能細胞，甚至是從皮膚和外周血細胞直接快速產生神經細胞，首次可能制造大量安全的、可供移植的自體細胞。

2.2 SCI局部微環境調控 中樞神經系統(CNS)的微環境不利于神經、軸突再生，導致移植細胞難以存活、增殖和分化，所以SCI局部微環境調控成為研究熱點之一。目前調控微環境更多的是增加局部的神經營養性因子，甚至認為細胞移植所產生的神經功能恢復作用來自于移植細胞所產生的神經營養作用，而非直接的細胞分化作用。干細胞能夠分泌關鍵性神經營養性因子而增強神經元存活、軸突再生和可塑性［14］。經典的營養性神經因子包括神經生長因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經營養素-3(neurotrophin-3，NT-3)和神經營養素-4/5(neutrophin-4/5，NT-4/5)。另外，細胞因子和轉化因子家族的生長因子，如轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和膠質細胞源性神經營養因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)也能夠促進軸突再生。成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)能夠促進神經突起再生、少突膠質細胞分化和神經元存活。目前發現共培養某些神經細胞能夠增加神經營養因子的表達，如體外共培養OEC和神經元能夠增加肝素結合細胞因子(midkine)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、TGF-γ、BDNF和趨化因子/間質細胞源性因子-1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)和其受體CXCR4的表達而促進軸突延長和細胞存活［15］。近來還發現，將樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)和神經前體細胞共培養能增加DCs對NT-3的表達而促進神經前體細胞存活和分化［16］。

現有研究證實，干細胞能夠分泌營養性因子而易化突起再生、軸突延長以及穿越膠質瘢痕區;神經營養性因素能夠活化內源性干細胞或增加外源性干細胞存活，減輕炎癥反應和損傷。細胞移植和營養因素結合能夠起到協同作用，未來研究重點應該是多種手段聯合以活化內源性干細胞，增加外源性干細胞的存活以及弱化SCI局部的抑制性微環境。

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