整合素α5β1在胃癌中的研究進展

馬衛軍，齊潔敏，李 桃

(承德醫學院，河北承德 067000)

腫瘤嚴重危害著我國人民的生命與健康,近20年來，腫瘤的發病率和死亡率逐漸上升,而發病年齡下降,死亡率在整個疾病譜中占第2位,僅次于心腦血管疾病，在惡性腫瘤中，胃癌的發病率和死亡率一直居首位[1]。迄今為止，腫瘤病因還不完全清楚,局部浸潤和遠處轉移所造成的治療上的困難更是困擾國內外學者的一大難題。隨著人們對它在分子、基因水平上的深入研究,逐漸發現作用在細胞之間的黏附分子在腫瘤的各個階段中發揮著作用,其中整合素α5β1在腫瘤的生成、浸潤、轉移及腫瘤血管的生成過程中發揮的作用引起了研究者高度重視。

1 整合素α5β1的結構和功能

整合素(integrin)最早由Richand于1987年提出，是廣泛存在于細胞表面的一類細胞黏附分子，主要介導細胞之間、細胞與細胞外基質(extracellular matrix，ECM)間的黏附，在胚胎發育、細胞分化、組織修復、凝血等方面起重要作用。整合素分子都是由α和β兩條靠非共價鍵連接形成的異源雙體跨膜糖蛋白[2]。至今已證明，存在9種β亞基、18種α亞基及它們通過非共價連接形成的至少24 種成員的整合素家族[3-4]。α亞基和β亞基均由氨基末端的胞外區、疏水跨膜區和羧基末端胞內區組成(只有β4亞基有長的胞內區)。由α和β亞單位的胞外區組成球狀頭部是整合素分子的胞外配體結合部位，α亞基與配體的識別有關，β亞基則將信號傳導至細胞骨架。跨膜區形成了整合素分子的柄狀部分，胞內區與細胞骨架相連。

整合素α5β1是由α5和β1兩亞基結合而成的異二聚體，α5亞基基因位于12號染色體12q11，β1亞基基因位于10號染色體10p11.2，在合成時由各自轉錄mRNA翻譯為α5亞基和β1亞基后，再組裝為整合素α5β1。整合素α5β1可與ECM的主要組成成分纖維結合蛋白(fibronectin，FN)結構中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Oly-Asp，RGD)序列結合。細胞表面的α5β1與配體FN結合后，將胞內細胞骨架成分定位于局部的黏著位點，并引起一系列胞內信號轉導，影響細胞運動等生物學功能，從而在腫瘤的發生、發展和轉移中發揮作用[5]。

2 整合素α5β1在惡性腫瘤中的表達

在許多惡性腫瘤組織中均可發現整合素α5β1的異常。Arboleda等[6]發現，整合素α5β1蛋白表達的上調可增加癌細胞的侵襲性。整合素α5β1在肝癌、肺癌、腸癌等腫瘤細胞中都有表達，其蛋白表達水平或極性分布，隨著腫瘤的發生、發展而變化，這可能與腫瘤的細胞起源、惡性程度和α5β1作用的多樣性相關。方新初等[7]發現，轉染α5β1基因的肝癌細胞呈現α5β1整合蛋白過度表達，顯著增加了其對Fn/Ln的黏附能力及其向ECM遷移的能力。Gong等[8]在體外研究發現，整合蛋白α5β1過度表達的大腸癌細胞，其侵襲和轉移能力顯著增強，且呈現高度惡性表型。Han等[9]研究顯示，α5β1激活了與細胞存活和細胞周期生長相關的信號通路，從而促進了非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的生長及增殖。韋德英等[10]發現，人卵巢癌SKOV3細胞高轉移亞克隆SKOV3-S1細胞中整合素α5β1為高表達。也有研究發現[11]，整合蛋白α5β1在胃癌組織中的表達呈上調趨勢，且主要與其侵襲和轉移有關。此外，整合素α5β1與乳腺癌、神經母細胞瘤、黑素瘤等的發生、發展、轉移也存在相關性。

3 整合素α5β1與胃癌浸潤轉移

3.1 整合素α5β1與信號轉導 整合素的胞外區與ECM相連，胞內區則與細胞骨架相接，形成焦點黏附物，并介導細胞內外信號的傳遞。ECM-整合素-細胞骨架蛋白所構成的焦點黏附物是整合素信號轉導的結構基礎，許多信號蛋白通過與焦點黏附物結合，在整合素介導的信號轉導中發揮作用。整合素α5β1可通過兩條途徑傳遞信號:一條是由內向外的信號轉導，細胞內的信號調節整合素與其配體的親和力和活性狀態;另一條途徑是由外向內的信號轉導，整合素與其配體結合后向細胞內傳遞信號。整合素α5β1通過引起一系列胞內信號轉導，影響細胞運動等生物學功能，從而在腫瘤的發生、發展和轉移中發揮作用。

3.2 整合素α5β1與黏附 整合素的黏附功能決定了其在腫瘤侵襲轉移中不可替代的地位。首先，整合素使胃癌同質性黏附下降。同質性黏附是指同種細胞與細胞之間的黏附,主要由存在于表面的黏附分子(CAM)所介導。同質性黏附下降促使腫瘤細胞易于從瘤體上脫落。其次，整合素使胃癌異質性黏附增強。異質性黏附是指腫瘤細胞與宿主非腫瘤細胞之間的黏附。腫瘤細胞一旦離開母體，侵襲到基底膜就遇到基質和宿主細胞，異質黏附在這個過程中占主要地位，整合素α5β1可與基質中的纖維黏連蛋白結合，因此，在腫瘤細胞的異質黏附中起關鍵作用。有研究顯示，整合蛋白αVβ3和αVβ5在人胃癌組織中的表達陽性率分別為32%和37%，且均與胃癌漿膜浸潤相關，而整合蛋白α5β1在人胃癌組織中的表達及意義的研究不多。

3.3 整合素α5β1與凋亡 整合素α5β1介導的細胞凋亡在調控腫瘤細胞的凋亡過程中發揮著重要作用,細胞凋亡是細胞的主動死亡過程，凋亡信號的啟動機制喪失是腫瘤形成的關鍵。研究發現[12]，抑癌基因 p16誘導腫瘤細胞凋亡的機制是通過下調整合素α5β1的表達，抑制依賴細胞周期蛋白激酶復合物的活性，以及完成G1期所必需基質的磷酸化。

3.4 整合素α5β1與血管生成 血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉移過程中最重要的一個環節。幾乎所有的βl亞族整合素在血管內皮細胞均有表達。在腫瘤血管發生時，伴隨著內皮細胞整合素α5β1表達上調，整合素α5β1在新生血管內皮細胞中表達增強。Kim等[13]發現，整合素α5β1與其配體纖維黏連蛋白結合可上調血管的生長，導致腫瘤的生長。用整合素α5β1抑制劑能抑制腫瘤血管生成，導致在動物模型中的人腫瘤細胞退化，這說明了整合素α5β1與腫瘤血管生成和轉移密切相關。

3.5 整合素α5β1與侵襲 基質金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinase，MMP)能降解血管基底膜和內皮細胞外基質,使內皮細胞從血管壁上脫落,形成新生血管,促進腫瘤生長、浸潤與轉移,整合素α5β1通過參與調節MMP的分泌和活化，促進腫瘤侵襲轉移[14]。

4 小結與展望

胃癌是我國最常見、發病率和死亡率較高的腹腔惡性腫瘤，早期難以發現，多數病人在就診時已為進展期，患者生活質量及預后很差，尋找并鑒定有效的胃癌早期診斷的標志物和與胃癌浸潤、轉移相關指標具有重要的現實意義。腫瘤浸潤、轉移是一個多步驟、多因素參與的極其復雜的過程，找到特異性作用途徑來抑制轉移,或者切斷其作用機制中的某個環節,將有可能有效阻止并控制腫瘤的浸潤和轉移。整合素α5β1介導細胞與基質、細胞與細胞相互作用，通過不同的機制參與腫瘤的整個發生、發展、浸潤、轉移及凋亡的過程。深入研究α5β1在胃癌中的表達與功能，有助于進一步認識胃癌浸潤轉移的分子機制，且有可能為胃癌的診斷和預后判斷提供新的指標。

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