頑固性高血壓新療法:激活動脈壓力感受性反射

張麗麗，程 磊，蘇定馮，劉愛軍

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室，上海 200433)

近50年來我國高血壓患病率呈明顯上升趨勢，按2010年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有2億高血壓患者，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5［1］。美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第7次報告(JNC-7)指出血壓與心血管事件危險的關(guān)系是連續(xù)的、一致的，且獨立于其它危險因素;血壓越高，發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和腎病的危險就越大［2］。

盡管隨著醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，治療高血壓的藥物多種多樣，但頑固性高血壓依然約占高血壓患病總?cè)巳旱?0% ～30%，是影響公眾健康的一大難題。頑固性高血壓定義為在最大耐受劑量下聯(lián)合應(yīng)用3種降壓藥(其中一種是利尿劑)仍不能將血壓控制在18.7/12.0 kPa［慢性腎臟病和(或)糖尿病患者血壓控制在17.3/10.7 kPa］以下。隨著人口老齡化趨勢的加重及肥胖、睡眠呼吸暫停及慢性腎臟病等疾病患病率的增加，頑固性高血壓的患病率會繼續(xù)增加，這將給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。因此，在強(qiáng)化常規(guī)治療方案(如使用鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑以及利尿劑等)治療的同時，依據(jù)血壓調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，探索新的強(qiáng)有力的治療方案。

1 動脈壓力感受性反射

動脈壓力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)是心血管活動最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制之一。正常情況下，當(dāng)血壓升高時，頸動脈竇和主動脈弓可以感受到血管的擴(kuò)張，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栄馗]神經(jīng)和主動脈神經(jīng)傳入到延髓的孤束核、迷走神經(jīng)背核和疑核等中樞，激活相關(guān)神經(jīng)通路后，使得交感神經(jīng)受抑制、迷走神經(jīng)興奮，進(jìn)而使心率減慢、心縮力下降、心排出量減少、血管擴(kuò)張、外周阻力降低，總體效應(yīng)是血壓下降。反之，當(dāng)血壓降低時，ABR可使血壓升高［4］。當(dāng)血壓長期處于較高狀態(tài)時(如高血壓)，壓力感受性反射功能下降，因此無法精確地對血壓進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致高血壓持續(xù)性存在［5］。

2 壓力感受性反射敏感性

ABR功能的強(qiáng)弱可以用壓力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)來表示。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BRS低下與心肌梗死、心力衰竭和腦卒中的預(yù)后不良有關(guān)。此外，第二軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，BRS高低與動脈粥樣硬化、高血壓的器官損傷、心律失常、內(nèi)毒素休克等的嚴(yán)重程度有關(guān)［4］。

現(xiàn)在，多家公司已經(jīng)開發(fā)出無創(chuàng)測量血壓以及BRS的儀器—無創(chuàng)血壓連續(xù)監(jiān)測儀，采用手指動脈壓傳感器同步檢測血壓和心率，通過機(jī)器自帶的系統(tǒng)和相關(guān)軟件可計算出相關(guān)的血液動力學(xué)參數(shù)，如收縮壓、舒張壓、BRS、每搏輸出量、心率變異性等。同時，儀器還有多個輸出端和輸入端，可與其他儀器同步共享數(shù)據(jù)(例如，可共享心電圖機(jī)的心電圖數(shù)據(jù)，并與血壓數(shù)據(jù)同步)［6］。

3 壓力感受性反射激活療法

基于上述反射機(jī)制，壓力感受性反射激活療法(baroreflex activation therpy，BAT)通過電刺激頸動脈竇壓力感受器激活A(yù)BR，進(jìn)而抑制心臟、血管和腎臟等的交感活力并增強(qiáng)副交感活力，重新恢復(fù)交感－迷走平衡，促進(jìn)血液分配至外周血管，減輕心臟負(fù)擔(dān)并促進(jìn)鈉的排泄，最終在低能量狀態(tài)下維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)［7］。

通常，用電極直接刺激動物頸部左側(cè)主動脈神經(jīng)(位于頸部)可短暫激活動脈壓力感受性反射，降低血壓，用于研究ABR相關(guān)核團(tuán)的電生理及核團(tuán)間的相互作用。電刺激信號參數(shù)如下:電壓，5～10 V，單脈沖持續(xù)時間0.5～2 ms，頻率1～30 Hz，電刺激持續(xù)時間 5～30 s，間隔1～10 min。參數(shù)的選擇多以血壓降低2.7～5.3 kPa為宜。但由于技術(shù)及依從性差等原因該技術(shù)無法實現(xiàn)長期慢性地激活傳入神經(jīng)并用于臨床［8－10］。

最近美國CVRx公司設(shè)計并生產(chǎn)出可植入性的慢性激活A(yù)BR的儀器，命名為Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System，簡稱為Rheos。該設(shè)備由1個與起搏器類似的脈沖產(chǎn)生器、兩個電極和兩根導(dǎo)線和1個體外遙控器組成。它產(chǎn)生的脈沖強(qiáng)度范圍為0～7.5 V，且脈沖的持續(xù)時間、頻率等均可以通過體外遙控器進(jìn)行調(diào)節(jié)。植入手術(shù)當(dāng)天，受試者不再服用抗高血壓藥物，改用靜脈滴注硝普鈉或硝酸甘油來調(diào)控血壓。步驟如下:首先，進(jìn)行氣體吸入麻醉，術(shù)中必要時添加戊巴比妥、苯二氮卓等麻醉劑進(jìn)行深度麻醉。頸部雙側(cè)切口暴露頸總動脈分叉，此步需小心謹(jǐn)慎，盡量避免傷及迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)等毗鄰神經(jīng)叢，以減少吞咽困難等并發(fā)癥的產(chǎn)生。在頸動脈竇管壁上進(jìn)行急性電刺激試驗以尋找到電極最佳植入位點(產(chǎn)生最佳的血液動力學(xué)反應(yīng)，例如血壓至少降低1.3～2.7 kPa，心率下降5～10次/min)，并固定電極。導(dǎo)線皮下行走，并把脈沖產(chǎn)生器固定在鎖骨下方的“皮下口袋”，如Fig 1所示。再次調(diào)試系統(tǒng)，確保電刺激時取得最佳的血流動力學(xué)反應(yīng)。關(guān)閉脈沖系統(tǒng)，用可吸收的縫線進(jìn)行傷口縫合。術(shù)中，盡量避免使用能鈍化ABR的藥品等;術(shù)后，受試者應(yīng)盡快服用抗高血壓藥物。動物學(xué)研究表明，電刺激影響傷口的愈合，在植入后的最初1個月內(nèi)Rheos應(yīng)保持關(guān)閉狀態(tài)［11－13］。

Fig 1 Position of Rheos and its generator

4 BAT安全有效性評價

4.1 有效性評價最初，Lohmeier等［14］在狗頸動脈竇附近植入該設(shè)備，脈沖電壓可在植入后最初的24～48 h內(nèi)微調(diào)，以使平均動脈壓降低約2.7 kPa。植入后先關(guān)閉該設(shè)備3周，使動物傷口愈合并適應(yīng)實驗環(huán)境。隨后開啟該設(shè)備，脈沖參數(shù)為:3～7 V，0.5 ms，30 Hz，持續(xù)3周激活壓力感受性反射，結(jié)果為交感活性和血壓明顯降低，BRS明顯增高。隨后，Heusser等［11］在12名頑固性高血壓患者身上做了為期3個月的相似研究，其結(jié)果如下:受試者的收縮壓、舒張壓、血壓波動性、心率和肌肉交感活性明顯降低，心率變異性和BRS明顯增強(qiáng);該臨床試驗也初步證明利用該設(shè)備治療頑固性高血壓是行之有效的。

Bakris等［15］經(jīng)FDA批準(zhǔn)又利用該設(shè)備對322名頑固性高血壓患者進(jìn)行了至少1年的長期研究。受試者入選要求:在最大耐受劑量下聯(lián)合應(yīng)用3種降壓藥(其中1種是利尿劑)時收縮壓＞21.3 kPa，和(或)舒張壓＞12.0 kPa，并且壓力感受性反射正常，沒有明顯的直立性低血壓、房顫、心臟瓣膜病、睡眠呼吸暫停、頸動脈粥樣硬化(狹窄＞50%)和繼發(fā)性高血壓等重大疾病。在試驗期間，受試者仍然按照試驗前的用藥配比進(jìn)行高血壓藥物治療(但單純藥物治療僅能使血壓維持在24.0 kPa，即表現(xiàn)為頑固性高血壓)。按上文描述的方法，在受試者頸動脈竇附近植入Rheos設(shè)備。受試者如果滿足以下條件之一則被認(rèn)為臨床有效反應(yīng)者:(1)Rheos開啟后，在最后3次隨訪中有兩次隨訪收縮壓降低至18.7 kPa(糖尿病或腎病患者血壓降低至17.3 kPa)以下，或者收縮壓降低至少2.7 kPa;(2)關(guān)閉該設(shè)備30 d內(nèi)，與設(shè)備激活時血壓相比，3次隨訪有兩次隨訪受試者血壓增加2.7 kPa，或者受試者因血壓危急(＞29.3 kPa)住院至少1夜，并且設(shè)備處于開啟狀態(tài)時受試者并沒有因血壓危急而住院。結(jié)果表明，在啟動Rheos設(shè)備6個月時受試者血壓平均下降2.7 kPa，在12個月時，血壓平均下降至少4.0 kPa，降至18.7 kPa附近。截止至最近一次隨訪，已有49%受試者的Rheos脈沖參數(shù)得到重調(diào)，使得收縮壓與12個月時相比，進(jìn)一步下降2.7±3.7 kPa。

4.2 安全性評價整個臨床試驗期間，共出現(xiàn)了4名死亡病例。其中，2名死于長期臨床試驗入選但還未開展之前，2名死于BAT療法期間(已被確認(rèn)為臨床有效反應(yīng)者，但死于心肺暫停)。經(jīng)醫(yī)學(xué)鑒定，所有死亡病例均與Rheos植入術(shù)及設(shè)備運行無關(guān)［15］。因此，也從另一個角度說明頑固性高血壓死亡率之高。

所有結(jié)果表明，BAT長期療法配合藥物治療頑固性高血壓是安全有效的，其有效率高達(dá)79%，可使收縮壓從最初的24.0 kPa降至19.1 kPa。

有趣的是，在試驗進(jìn)行至12個月時，F(xiàn)DA曾發(fā)表聲明，在BAT治療頑固性高血壓的機(jī)制未能詳細(xì)闡明之前，不允許對Rheos進(jìn)行例行的電池更換。然而，不久之后，醫(yī)生將寫有“BAT治療頑固性高血壓確實具有臨床有效性”的多封電池更換請愿書呈遞給FDA。對此，F(xiàn)DA作出了退讓，頒布了嚴(yán)格的BAT有效反應(yīng)者評判標(biāo)準(zhǔn)，只有符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者才能進(jìn)行電池更換［15］。

5 BAT治療頑固性高血壓的機(jī)制

BAT療法治療頑固性高血壓的機(jī)制可總結(jié)為:通過抑制交感神經(jīng)和興奮迷走神經(jīng)，減少腎素的分泌，緩慢地增加腎臟的排泄功能，同時降低心率，擴(kuò)張血管減少外周阻力，進(jìn)而降低了動脈壓同時促進(jìn)鈉平衡［7，11－16］。

肥胖型高血壓的發(fā)病機(jī)制之一是交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度活化［17］，而慢性 BAT 可以持續(xù)性抑制腎交感活力［11－16］，據(jù)此，我們猜測BAT能夠明顯降低肥胖性高血壓。對狗進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng)4周后，其平均動脈壓增加2.0 kPa，體重增加50%，同時伴有心動過速和血漿去甲腎上腺素(NE)濃度增加。這些癥狀和交感活化的癥狀相同。在第5周，開始BAT治療，其心率、血壓和NE血漿濃度明顯下降［18］。

由于血管緊張素II型高血壓的腎交感活力本身就已受到抑制，而慢性BAT正是通過抑制腎交感活力發(fā)揮減壓效果，因此我們不難理解Lohmeier等［19］的實驗結(jié)果:相比肥胖型高血壓，BAT對血管緊張素II型高血壓的降壓效果減弱很多。

6 BAT現(xiàn)狀及展望

現(xiàn)在美國CVRx公司又開發(fā)出第2代Rheos設(shè)備，命名為Barostim neo system。與第一代設(shè)備相比，其體積明顯減小，植入步驟簡化，僅需單側(cè)頸部開口，縮短了手術(shù)時間，安全性得到進(jìn)一步提高，并且可用于腎神經(jīng)切除的頑固性高血壓患者［20］。

最近CVRx公司在歐洲和加拿大開展了對140名重癥心衰患者進(jìn)行BAT長期療法的臨床試驗［21］。受試者入選要求:左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，符合紐約心臟學(xué)會的三級心衰標(biāo)準(zhǔn)，至少進(jìn)行4周的抗心衰治療并且病情穩(wěn)定。病理學(xué)和血流動力學(xué)的初步結(jié)果表明，BAT療法也可用于重癥心衰的治療，該臨床試驗仍在進(jìn)行中。

現(xiàn)今，BAT尚未大范圍應(yīng)用于臨床治療頑固性高血壓和重癥心衰，還需解決如下問題:增加降壓幅度，進(jìn)一步減少不良反應(yīng)，更大范圍地進(jìn)行長期安全性考察，延長電池壽命，降低終生治療成本［16］。其中，設(shè)備還需要借助外科手術(shù)植入［13］，這是許多患者不愿接受BAT的原因。此外，BAT要求動脈壓力反射系統(tǒng)健全［11］，一定程度上限定了其應(yīng)用范圍。

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