骨肉瘤治療現狀與展望

王 威 綜述 畢文志 審校

解放軍總醫院 骨科，北京 100853

骨肉瘤是最常見的骨原發惡性腫瘤，好發于青少年，5年生存率低，截肢率高，術后功能恢復差，對患者、家庭乃至社會造成巨大的痛苦及經濟壓力[1]。發達國家的治療方法主要以規范化新輔助化療結合保肢治療為主。盡管近年來骨肉瘤的治療策略不斷探索及完善，但對患者生存期的改善極為有限。眾多學者努力尋求治療方法的突破，主要包括化療方案的制定及手術方式的選擇等，同時也在嘗試靶向治療、免疫治療及基因治療等方面的研究。

1 骨肉瘤的新輔助化療

上世紀70年代以前，骨肉瘤治療以外科治療為主，5年存活率不足20%[2]； Rossen教授提出新輔助化療概念是骨肉瘤治療史上的重要突破，使得骨肉瘤5年生存率由原來的不足20%上升至60%~70%[3-4]。新輔助化療的意義在于：1)可以早期進行全身治療，以期消滅潛在的微小轉移灶； 2)可以根據腫瘤壞死率評估術前化療療效，指導術后化療； 3)縮小腫瘤水腫帶，使腫瘤邊緣鈣化，提高保肢率，減少復發率； 4)允許有充分時間，設計保肢方案，制做假體。

目前骨腫瘤專科醫生均接受了新輔助化療的概念(術前化療+外科治療+術后化療)，但治療效果差異極大。主要原因為化療藥物的選擇差異及用藥劑量不足。化療藥物耐藥性為制約骨肉瘤療效的主要問題。

常見治療骨肉瘤的化療藥物包括3大類：阿霉素(adriamyein，ADM)、順鉑(cisplatin，DDP)和大劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。意大利的Rizzoli矯形外科研究中心，德國的骨肉瘤協作組(Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSG)以及哈佛大學附屬麻省總醫院的研究發現，異環磷酰胺(ifosfamide，IFO)也對骨肉瘤有效[5]。目前國際常用的化療方案為美國Rosen T系列方案，意大利Bacci方案等。我科總結20年骨肉瘤治療經驗，根據骨肉瘤化療4個主要藥物(異環磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和順鉑)的藥理特點，結合骨肉瘤病理學特點，自主設計一套大劑量個體化的新輔助化療方案。對300多例骨肉瘤患者進行回顧性分析，5年生存率在70%左右，保肢率達到90%以上。

藥物的不良反應使腫瘤醫生對患者的用藥劑量難以把握： 小劑量藥物化療效果不顯著，大劑量化療療效確定，但不良反應的出現讓許多外科醫生聞之生畏。化療藥物最嚴重的不良反應為骨髓抑制，同時也可出現包括泌尿、消化道等系統在內的多臟器病變。骨肉瘤的化療需要專科醫生擁有豐富的臨床經驗，要充分認識骨肉瘤發病機理、掌握各類新型輔助檢查技術，早期對疾病進行診斷，并了解各類化療藥物的作用特點及不良反應，對患者進行個體化治療設計。

2 骨肉瘤的外科治療

骨肉瘤的外科治療是建立在外科、腫瘤、影像、化療和放療等多學科技術共同進步的基礎上，協同合作得以完成實施的。骨肉瘤治療目的已從挽救生命發展到最大限度保存患者功能。

我們認為骨肉瘤外科治療的第一步是完成規范化、個體化新輔助化療，在化療有效的基礎上進行外科手術(保肢手術)的設計。保肢手術成功的關鍵在于在最佳外科邊界切除腫瘤，制定個體化的功能重建方案。目前，MRI是最佳的影像學檢查，其可評估鄰近組織、血管及神經與腫瘤病灶的關系，根據MRI信號的變化，確定切除范圍[6]。在有效術前化療的MRI冠狀位片上，按T1加權判斷腫瘤的精確邊界，而切除范圍應該達到骨內病變邊界外3 cm以上。

隨著骨組織工程學的進步及材料學的更新，腫瘤切除術后面臨多種重建選擇，每種方法都有自身的優點和不足。常見的重建方式包括： 1)同種異體骨移植：異體骨能替代包括膝關節在內的各種大小骨關節，理論上異體骨能提供爬行替代的基質； 2)人工假體置換：以完美的化療療效為基礎，通過MRI影像學的精密測量，可以設計特制型腫瘤假體，對患者進行保肢治療。但人工假體的長期效果，是其爭論的焦點，主要是感染及遠期松動的問題； 3)Mayer醫院曾進行旋轉成形截肢術嘗試，應用踝關節替代膝關節，將膝上截肢變為膝下截肢，術后愈合快、肢體功能好，但遺憾的是多數國人無法接受其外觀； 4)建立在完美化療基礎上的骨搬移手術。目前骨腫瘤專家的共識是，任何一個內置物的壽命都可能會長于骨肉瘤患者的壽命。完全切除腫瘤，早期恢復患者肢體功能，使患者在生存期內獲得高質量的生活狀態是非常重要的。

3 治療方法

免疫治療及腫瘤疫苗：腫瘤的特異性免疫治療是繼傳統的三大療法(手術、放療、化療)后治療腫瘤性疾病的又一重要方法。以熱休克蛋白為代表的腫瘤免疫特異性制劑越來越受到腫瘤醫生的重視。免疫治療通過調動機體的免疫功能以殺傷腫瘤細胞。腫瘤疫苗可提高腫瘤抗原免疫原性，激發和增強機體抗瘤免疫應答；提高腫瘤對抗瘤免疫效應的敏感性；在體內、外誘生腫瘤特異性效應細胞和分子等。從而達到啟動自身主動的生理免疫抗瘤能力，減少癌變發生、消除手術殘留癌灶、防止轉移復發、提高腫瘤治愈率、延長存活期和提高生活質量的目的。美國已批準425項腫瘤免疫治療方案進入臨床試用，65項進入3期臨床試用。全世界有4項腫瘤疫苗進入市場。

基因治療：近年來隨著分子生物學研究的進展，人們對骨肉瘤的發生機制在分子水平上有了一定的認識。骨肉瘤的發生根本是基因突變的過程。骨肉瘤的基因表達不僅決定骨肉瘤的發生、發展和預后，而且也影響骨肉瘤治療效果。目前骨肉瘤的基因治療主要有免疫基因、反義基因、抑癌基因、自殺基因及聯合基因等治療方法。基因治療有望從根本上攻克骨肉瘤治療難關，但目前確實還存在諸如有效性及安全性不確定等問題，需要我們研究人員的不懈努力去研究與探索。

靶向治療：自從1971年Folkman首次提出“腫瘤生長依賴于新生血管”的全新理論以來，抗新生血管治療(antiangiogenic cancer therapy)始終是腫瘤學重要的研究方向[7]。實驗證明血管內皮抑素的cDNA脂質體能夠顯著抑制骨肉瘤的生長，阻止肺轉移的發生[8]。其抗血管治療主要抑制腫瘤新生血管的生成，阻止腫瘤生長和轉移，但對已經形成的腫瘤或轉移瘤無法清除，無法對腫瘤進行徹底治療，因此需要聯合一線化療藥物共同進行抗腫瘤治療。但應用血管內皮抑素治療骨肉瘤或軟組織肉瘤的臨床研究目前尚處于起步階段，其有效性尚需大量臨床資料證實。

4 展望

盡管近年來對骨腫瘤的臨床和基礎研究已取得一定的進展，但骨肉瘤若干關鍵性問題，中晚期、復發性及轉移性骨腫瘤的相關分子基因機制尚不清楚，仍缺乏有效的特異靶向治療藥物，有待從基因與分子水平進一步研究。目前多家權威機構研究發現不同骨肉瘤基因位點或轉導通路與骨肉瘤化療耐藥相關[9-10]： 如信號傳導子及轉錄激活子STAT3通路激活與骨肉瘤的生長、存活、藥物耐藥性及不良預后有關；腫瘤細胞異位轉染miR-140與甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶耐藥相關； RAIDD誘導細胞凋亡中受損表達在骨肉瘤細胞系多重耐藥機制中發揮作用等。隨著分子生物學及分子遺傳學的不斷進步，針對腫瘤基因發生學及化療耐藥的研究也在不斷深入，科研人員有望近期突破骨肉瘤化療瓶頸，尋找更為有效的化療藥物進行早期全身治療，以提高骨肉瘤患者的生存率。

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3 Ferrari S， Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma［J］. Curr Opin Oncol， 2007，19（4）：341-346.

4 Whelan J， Seddon B， Perisoglou M. Management of osteosarcoma［J］ .Curr Treat Options Oncol， 2006， 7（6）：444-455.

5 Le Deley MC， Guinebretière JM， Gentet JC， et al. SFOP OS94： a randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients［J］. Eur J Cancer， 2007， 43（4）： 752-761.

6 Han G， Wang Y， Bi WZ， et al. Magnetic resonance imaging is appropriate for determining the osteotomy plane for appendicular osteosarcoma after neoadjuvant chemotherapy［J］. Med Oncol，2012， 29（2）： 1347-1353.

7 Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?［J］. J Natl Cancer Inst， 1990， 82（1）：4-6.

8 Dutour A， Monteil J， Paraf F， et al. Endostatin cDNA/cationic liposome complexes as a promising therapy to prevent lung metastases in osteosarcoma： study in a human-like rat orthotopic tumor［J］.Mol Ther， 2005， 11（2）：311-319.

9 Endo-Munoz L， Cumming A， Sommerville S， et al. Osteosarcoma is characterised by reduced expression of markers of osteoclastogenesis and antigen presentation compared with normal bone［J］. Br J Cancer， 2010， 103（1）： 73-81.

10 Ryu K， Susa M， Choy E， et al. Oleanane triterpenoid CDDO-Me induces apoptosis in multidrug resistant osteosarcoma cells through inhibition of Stat3 pathway［J］. BMC Cancer， 2010， 10：187.