胃癌術后復發治療新進展

吳曉松 綜述 陳 凜 審校

解放軍總醫院 普通外科，北京 100853

胃癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，其死亡率在所有惡性腫瘤中位列第四[1]。我國是胃癌的高發地區，但早期胃癌檢出率僅約占5%，大部分為進展期胃癌，而進展期胃癌中約50%在5年內死亡。目前，手術切除是唯一可能治愈胃癌的措施，但術后復發率高一直是胃癌外科治療的重要制約因素[2]，其復發的形式主要是局部復發、腹膜復發和遠處轉移。有研究顯示，胃癌術后平均復發率大約60%，術后1、2、3、4、5、6、7年的累計復發率分別為53.3%，80%，94.7%，96.3%，98.0%和99.5%[3]。幾乎所有復發胃癌都存在淋巴結轉移或遠隔臟器轉移，屬腫瘤晚期，病情復雜，治療難度大，療效不佳。目前尚無統一治療標準，理想治療策略為減輕癥狀、改善預后和延長患者生命。針對上述情況，本文就胃癌術后復發的最新臨床治療進展作一綜述。

1 聯合化療

大多數情況下，除發生梗阻、穿孔、出血等外科并發癥外，手術治療并不作為胃癌術后復發治療的首選。長期以來，化療一直占據胃癌復發治療的主導[4]，而聯合化療則是主流。

在聯合化療方案選擇上，低劑量順鉑聯合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療胃癌復發的有效方案[5]；紫杉醇聯合去氧氟尿苷也是一種耐受性好、方便的治療方案[6]；Yeh等[7]認為聯合應用紫杉醇(1次/周)和24 h輸注高劑量的5-FU和甲酰四氫葉酸(1次/周)對于復發和轉移性胃癌有效，并且患者耐受性好； Shin等[8]的研究認為，對轉移性或復發性胃癌患者每3周1次靜脈注射紫杉醇(175 mg/m2)和順鉑(70 mg/m2)，中位生存時間可達6個月(95% CI，1.9~10.2)，總生存時間8.9個月(95% CI，7.0~11.0)，1年生存率18.7%(95% CI，5.6%~31.8%)，短期觀察顯示治療效果顯著。國際多中心Ⅱ期臨床試驗研究顯示，聯合應用以S-1為基礎的化療，對于復發性胃癌應用前景良好。多烯紫杉醇、順鉑聯合S-1的三聯療法對進展期或復發性胃癌療效顯著，總體治療應答率為81%(95% CI，71%~91%)，中位生存期和無進展生存期分別為18.5個月(95% CI，15.6~21.5)和8.7個月(95% CI，6.7~10.7)[9]。

近期，日本ACTS-GC(Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer，胃癌TS-1新輔助化療)研究報告指出，對Ⅱ、Ⅲ期胃癌實施根治性切除術后，應用S-1輔助化療方案較其化療方案具有明顯優勢[10]，因此推薦接受D2手術的Ⅱ、Ⅲ期亞洲胃癌人群采用S-1單藥治療1年的方案為標準輔助化療方案。對于S-1聯合其他化療藥物治療術后復發性胃癌，雖然一些零散研究認為有較好的近期療效[11]，但在學術上仍存在爭議。總體來講，化療對術后復發性胃癌具有一定療效，但患者平均存活時間仍為12個月左右，遠期療效并不令人滿意[12]。

2 外科治療

胃癌術后復發的外科治療包括根治性切除、姑息性切除、減瘤手術及探查活檢術等，但因為復發性胃癌均屬腫瘤晚期，手術治療并不作為首選，僅有12%~20%的術后復發患者須接受再次手術。但對手術適應證的掌握，目前學術界尚未達成共識，主要因為早期檢測胃癌復發還相當困難，且腹膜復發是胃癌術后復發的主要形式，手術治療難以達到根治目的，不能有效延長患者生存期。術后復發患者再次手術的目的主要是緩解癥狀、改善生存質量、延長生存期。手術操作技巧在一定程度上與術后療效呈正相關，高水準、專業化團隊可為手術患者帶來益處。有文獻報道，胃癌術后復發再手術患者中位生存時間大約2年，比接受單純全身化療患者生存期明顯延長[13]。

對于局部復發患者，手術適應證的選擇應通過多學科評估共同確定，術前CT、超聲、PET等專科檢查對病情評估具有重要意義。但目前學術界對胃癌術后復發手術適應證的選擇尚未達成一致[4,13-14]。有文獻報道，如嚴格參照腫瘤學標準，局部復發患者適于手術治療的數量非常少[14-15]。B?hner等[4]指出在術后復發胃癌患者中僅有21%適宜手術。Shchepotin等[16]的研究也顯示局部復發性胃癌完整切除率僅為53%。但近期也有研究顯示，通過多學科評估支持的根治性手術患者術后有望實現長期生存，單中心報告稱術后5年生存率有望達到20%[15]。Zhuge等[17]認為大多數術后殘胃復發性胃癌可以通過外科治療使患者受益。但同時也有文獻指出，只有完全切除復發病灶，患者生存才能最終獲益，因此對于可切除的復發病變，強烈建議外科切除。

胃癌術后吻合口復發的外科治療目前依然非常困難，死亡率較高，因為手術除了須進行消化道系統重建外，還須解決廣泛粘連問題。近期資料顯示，此類患者經過再手術，術后生存時間可以延長至15個月，比接受單純探查手術患者生存時間(4.1個月)明顯延長[18]。

對于局部復發伴孤立性肝/肺轉移、單一腹膜結節轉移患者，手術僅作為一種搶救治療(salvage treatment)或姑息治療手段實施。WHO推薦：姑息性手術僅用于根治性治療無效患者，主要目的是控制疼痛和減輕癥狀，如胃出口梗阻、腫瘤出血、穿孔和吻合口狹窄等，目標是使患者及其家庭獲得最佳的生活質量。

對于多發腹膜種植轉移的復發患者，一些學者主張局部切除腹膜轉移灶可使生存獲益[19-20]，另一些學者卻認為姑息性手術并不能改善患者院外生存時間，故不推薦外科手術切除為首選手段[13]。

對于異時性肝轉移不伴有局部病灶復發者，如轉移灶可切除，建議行根治性手術切除；如轉移灶不能完整切除，一般不推薦手術治療。姑息性手術僅適用于以下情況： 1)通過摘除巨大腫瘤可消除潛在威脅生命的癥狀，比如梗阻、穿孔和出血； 2)腫瘤縮小會減少腫瘤代謝需求； 3)腫瘤縮小可能會帶來免疫學治療的好處； 4)腫瘤縮小可以增加殘余腫瘤對輔助治療的敏感性等[21]。姑息手術時機主要取決于患者個體癥狀；如能通過介入方式解除肝外膽管梗阻，可優先選擇介入方式，姑息性手術的主要目的為重建消化道[15]。

對于孤立性腹主動脈旁淋巴結復發的挽救治療(salvagetreatment)，為數不多的個案報道主要集中于手術、化療或者立體定向放射治療[22]。但總體來看，立體定向放射治療對胃癌術后孤立性腹主動脈旁淋巴結復發療效最為確切，且無嚴重并發癥發生。

3 支持治療

對于胃癌術后復發患者，無論病情分期早晚，NCCN指南均推薦采取多學科聯合綜合性支持治療。對于支持治療方案的選擇，2011版NCCN胃癌指南推薦采用卡氏評分(karnofsky performance score，KPS)≥60或者體能狀況評分(performance score，ECOG)≤2應選擇最佳支持治療聯合化療；KPS<60或者ECOG>3時建議單行最佳支持治療。

最佳支持治療包括營養支持、疼痛控制等，而作為支持治療的關鍵是解決通道問題，即胃癌術后復發吻合口梗阻。隨著內鏡治療技術的發展，內鏡球囊擴張和支架置入術作為新型治療手段，是安全有效的方式[23]。對于無法放置支架且內窺鏡下擴張失敗者，應采取放置空腸營養管或經皮內鏡下胃造瘺方式，建立腸內營養通道改善患者生活質量。

對于淋巴結復發轉移導致主要淋巴管道和門靜脈狹窄者，如伴發膽道梗阻、肝功能障礙或門脈受壓導致閉塞等情況，對仍有接受進一步化療需求的患者，門靜脈支架置入是可選方法之一。支架的置入一方面可有效緩解癥狀，改善患者生活質量，另一方面可改善肝功狀況使進一步放化療成為可能[24]。

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