藥理學(xué)教學(xué)中的耐受性和耐藥性

◆栗俞程 李寒冰 劉亞敏 張國斌

作者：栗俞程，博士，河南中醫(yī)學(xué)院講師，從事藥理學(xué)教研工作（450008）。

藥理學(xué)是中醫(yī)藥院校學(xué)生普遍反映難度較大的一門必修課，除了知識(shí)點(diǎn)繁多且瑣碎之外，藥理學(xué)中有許多相似或相近的概念，應(yīng)用時(shí)容易混淆不清，這在無形中也增加了藥理學(xué)的難度。筆者以中醫(yī)藥院校中廣泛應(yīng)用的《藥理學(xué)》教材（全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材新世紀(jì)第二版）為例，針對(duì)本書中的“耐受性”和“耐藥性”這兩個(gè)概念，從幾個(gè)層面進(jìn)行比對(duì)分析，對(duì)大家更好地理解藥理學(xué)或有裨益。

1 從概念上比較

關(guān)于耐受性，本書中的概念是：“同一藥物連續(xù)使用一段時(shí)間后，出現(xiàn)藥效逐漸減弱，需要增大劑量才能達(dá)到同等療效的現(xiàn)象。”如果停用一段時(shí)間后，機(jī)體仍然可以恢復(fù)原有的敏感性。耐藥性是指“化療藥物長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用后，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生各種各樣的抵抗作用而導(dǎo)致藥效下降，需加大劑量才能起效，或者改用其他藥物”[1]。從概念上來看，兩者之間既有相似，也有區(qū)別。相似之處在于兩者表現(xiàn)出的癥狀類似，都表現(xiàn)為連續(xù)使用同一藥物后藥效減弱，病人需要增大藥量，這也是具體學(xué)習(xí)過程中兩個(gè)概念最容易混淆之處。在臨床上如果遇到病人出現(xiàn)類似情形時(shí)，需要判斷屬于耐受性還是耐藥性。怎么來區(qū)別？就是要找兩個(gè)概念的不同點(diǎn)。耐受性[2]，顧名思義，是指機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受現(xiàn)象，也就是說短期內(nèi)反復(fù)使用導(dǎo)致機(jī)體對(duì)該種藥物不敏感了。如果暫停一段時(shí)間，機(jī)體可能會(huì)重新恢復(fù)對(duì)該藥物的敏感性。顯而易見，耐受性的主體是人，客體是藥物，是由于人體自身發(fā)生了某種適應(yīng)性的改變從而對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受。耐藥性是說病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生的抵抗作用，表明耐藥性的主體是病原體或腫瘤細(xì)胞，而客體是藥物，是病原體或者腫瘤細(xì)胞通過基因突變或者耐藥質(zhì)粒的轉(zhuǎn)導(dǎo)而獲得了對(duì)藥物的抵抗性，從而使藥效下降。這是兩個(gè)概念最根本的區(qū)別，即主體不同。盡管耐藥性也表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)藥物的不敏感，但實(shí)質(zhì)是體內(nèi)的病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生的抵抗作用。首先從概念上掌握兩者的異同點(diǎn)，是學(xué)習(xí)的重中之重。

2 從產(chǎn)生原因上比較

機(jī)體為何會(huì)產(chǎn)生耐受現(xiàn)象？這里有先天的因素和后天的因素。先天遺傳因素可能導(dǎo)致某些人存在先天耐受性，但這只占極少數(shù)。絕大部分都屬于后天獲得性耐受。后天獲得性耐受最常見的原因有以下幾種[3]。

1）肝藥酶發(fā)生變化。肝藥酶是藥物代謝的關(guān)鍵酶，肝藥酶的活性直接決定了藥物滅活速度的快慢。某些藥物具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，如巴比妥類、苯妥英鈉等，應(yīng)用后由于誘導(dǎo)了肝藥酶的活性，使肝藥酶代謝藥物速度加快，包括代謝藥物自身的速度，這就使血藥濃度下降速度加快，而沒有達(dá)到預(yù)期的血藥濃度和維持時(shí)間，降低了藥物效應(yīng)，不得不適當(dāng)加量才能控制病情。因此，跟肝藥酶誘導(dǎo)藥的合用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性。

2）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。由于生物體內(nèi)的細(xì)胞器大多為雙層生物膜結(jié)構(gòu)，因此，藥物在體內(nèi)的全部動(dòng)力學(xué)過程都與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，一旦藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程受阻，將導(dǎo)致藥物的藥動(dòng)學(xué)過程發(fā)生改變，進(jìn)而影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收和利用，使最大血藥濃度下降，藥效減弱。如四環(huán)素可與食物或藥物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+等金屬離子形成絡(luò)合物，同時(shí)服用時(shí)兩者吸收均明顯減少。

3）受體調(diào)節(jié)。受體發(fā)生自我調(diào)節(jié)是機(jī)體產(chǎn)生耐受性的重要原因。大多數(shù)藥物的作用是通過受體機(jī)制進(jìn)行的，受體具有特異性、敏感性等特點(diǎn)，一旦受體敏感性下降，直接導(dǎo)致藥物無法最大限度激活受體，效應(yīng)也逐漸減弱，也稱為受體的脫敏調(diào)節(jié)。如2型糖尿病患者由于胰島素受體的脫敏，導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程被阻滯，而胰島素的降糖作用無法進(jìn)行而呈現(xiàn)高血糖及高胰島素血癥，這種現(xiàn)象即成為胰島素抵抗或胰島素耐受。另外，受體的脫敏調(diào)節(jié)還包括受體數(shù)目的相對(duì)減少。由于藥物長(zhǎng)期激活受體，受體處于保護(hù)機(jī)體的本能，會(huì)通過一系列機(jī)制減少自身的表達(dá)量，對(duì)抗藥物的效應(yīng)，最終也導(dǎo)致藥物效應(yīng)減弱。如糖皮質(zhì)激素的自我調(diào)節(jié)環(huán)路中，下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRH）刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），后者刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素又可通過反饋?zhàn)饔糜诤ｑR的受體（GR），抑制下丘腦分泌CRH，進(jìn)而維持糖皮質(zhì)激素受體呈一定的節(jié)律性變化。倘若長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療，機(jī)體糖皮質(zhì)激素水平長(zhǎng)期過高，則GR的表達(dá)量會(huì)明顯下降，最終使糖皮質(zhì)激素反饋調(diào)節(jié)的作用逐漸衰減甚至喪失，機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素呈現(xiàn)耐受現(xiàn)象，并表現(xiàn)為一系列臨床癥狀。

耐藥性產(chǎn)生的原因主要來自于病原體或腫瘤細(xì)胞自身發(fā)生基因突變，或由于耐藥質(zhì)粒的轉(zhuǎn)導(dǎo)而獲得一定的耐藥機(jī)制。最常見的耐藥原因有以下幾種。

1）產(chǎn)生滅活酶。某些病原體連續(xù)接觸某種藥物后，可通過合成某種酶，或鈍化或水解，滅活藥物。如金黃色葡萄球菌可通過合成β-內(nèi)酰胺酶，水解青霉素的β-內(nèi)酰胺鍵而獲得耐藥性；部分革蘭氏陰性菌可通過產(chǎn)生乙酰化酶使氨基糖苷類的活性基團(tuán)發(fā)生乙酰化而失去抗菌活性。

2）對(duì)靶位進(jìn)行修飾和改變。部分細(xì)菌可通過改變靶位蛋白獲得耐藥性，如合成功能相同但親和力低的靶蛋白，降低其與藥物的親和力，增加靶蛋白的數(shù)量，合成靶位酶代謝的拮抗物等。如細(xì)菌可通過合成低親和力的二氫葉酸合成酶而對(duì)磺胺類產(chǎn)生耐藥性，通過自身基因突變使DNA回旋酶A亞基發(fā)生變異而對(duì)喹諾酮類獲得耐藥性等。

3）降低外膜的通透性。細(xì)胞膜在維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓以及物質(zhì)進(jìn)出中具有重要作用。如革蘭氏陰性菌可通過減少外膜孔蛋白的表達(dá)量或縮小孔徑，從而減少藥物進(jìn)入體內(nèi)的量，獲得耐藥性。

4）加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)。由運(yùn)輸子、附加蛋白和外膜蛋白三部分組成的主流外排系統(tǒng)在細(xì)菌以及腫瘤細(xì)胞耐藥中起了重要作用，大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等均具有該系統(tǒng)。該系統(tǒng)可采取主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥物排出體外，使藥物不能在細(xì)菌體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生耐藥性。

3 從臨床應(yīng)用上比較

耐受性和耐藥性對(duì)于藥物的臨床療效都有較大影響。因此，為了防止耐受性的出現(xiàn)，在用藥過程中需要注意用藥間隔時(shí)間以及連續(xù)用藥時(shí)間，盡量避免短期內(nèi)連續(xù)用藥。如長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)使用嗎啡，導(dǎo)致嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)逐漸減弱，病人不得不需要更大劑量的嗎啡，以彌補(bǔ)需要的不足。一旦耐受性出現(xiàn)，應(yīng)立即停止用藥，或更換其他類藥物，使機(jī)體敏感性得到一定程度的恢復(fù)。隨著越來越多超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)，耐藥性也日益成為極其嚴(yán)峻的話題[4]。為了避免耐藥性的出現(xiàn)，抗生素的使用應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)生指導(dǎo)，合理應(yīng)用，避免出現(xiàn)濫用現(xiàn)象。如應(yīng)對(duì)癥用藥、明確病原菌、聯(lián)合用藥、避免外用、減少廣譜抗菌藥的使用等。

綜上，本文僅以“耐受性”和“耐藥性”為例，從概念上、產(chǎn)生原因以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行簡(jiǎn)單比對(duì)分析，歸納總結(jié)兩者的異同點(diǎn)，以助于學(xué)習(xí)過程中熟練掌握。然藥理學(xué)中有許多相近或相似的概念，在學(xué)習(xí)中應(yīng)掌握各自特點(diǎn)，注意相互對(duì)比分析異同點(diǎn)，才能有更深刻的體會(huì)，記憶得更加牢固。

[1]呂圭源.藥理學(xué)[M].2版.北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007:37-38.

[2]鄭培良.幾個(gè)藥理名詞的概念及意義[J].中級(jí)醫(yī)刊,1986(9).

[3]楊世杰.藥理學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:38.

[4]薛同兵.細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀及抗菌藥物的合理應(yīng)用[J].中外醫(yī)療,2010(36):183.