聯合檢測腫瘤標志物在卵巢癌診斷中的應用進展

張 旭 史小榮

山西醫科大學第一臨床醫學院婦產科，山西太原 030001

卵巢癌是女性生殖系統中常見的惡性腫瘤，病死率高，發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌,占女性生殖系統惡性腫瘤的第三位。卵巢位于盆腔深處，且早期無特異性癥狀，早期診斷較為困難，大多患者就診時已為晚期。晚期患者的5年生存率僅為20%～30%[1-2]，并且難以治愈，而早期卵巢癌5年生存率超過90%[3]。因此提高卵巢癌早期診斷率有助于提高患者的生存率[4]。目前有較多的腫瘤標志物應用于卵巢癌的檢測，但尚未發現特異性和敏感性都高的腫瘤標志物，為了提高卵巢腫瘤的早期診斷符合率，聯合檢測腫瘤標志物被廣泛應用，且種類很多，臨床價值各不相同，本文現歸納總結如下：

1 多種血清癌相關抗原相聯合

1.1 癌抗原CA125

癌抗原 CA125（cancer antiger 125，CA125）屬于 IgG 類糖蛋白，自1981年首次發現以來備受關注，是卵巢癌生物標志物中發現最早、研究最為透徹的腫瘤標志物[5]。目前CA125仍為卵巢上皮性癌尤其是漿液性癌的首選標志物，其臨床應用最廣泛。普遍認可的正常（參考）值<35 U/mL（35 kU/L）。在大樣本的卵巢癌患者調查中檢測顯示其敏感性為71%，特異性為98%，對早期卵巢癌敏感性為40%，并有研究表明其在卵巢癌早期患者中CA125升高者僅為20%。因此CA125不能單獨用于卵巢癌篩選或早期診斷。

1.2 癌胚抗原

癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）存在于胚胎、胃腸黏膜上皮與一些惡性組織的細胞表面，是一種酸性糖蛋白[6]。血清正常（參考）值為＜2.5 μg/L，＞5 μg/L 應視為異常。 CEA并非特異性腫瘤標志物，在消化道腫瘤較常見，但對卵巢上皮性腫瘤較敏感，特別是在卵巢黏液性腫瘤時的陽性率為32.5%，是診斷卵巢黏液性腫瘤較好的腫瘤標志物。

1.3 CA153

CA153為相對分子質量為400×103的多形態上皮糖蛋白，是乳腺癌較為特異性的腫瘤標志物。CA153可存在于卵巢癌患者內，但靈敏度較低為57.1%，特異性為93.3%，單獨檢測診斷率為84.6%[7]。本CA125、CEA、CA153在臨床上已被廣泛使用，是應用較長的血清腫瘤標志物，在乳癌、肺癌中已有明確研究。2012年彭文清等[8]對31例卵巢癌、50例卵巢良性腫瘤及42例健康婦女進行CA125、CEA、CA153的檢測及聯檢，研究顯示卵巢癌組3項標志物的陽性率有明顯升高，且敏感性由單指標CA125的83.9%提高到96.8%，準確性由86.9%提高到91.3%。聯合檢測準確性比單項檢測有所提高，在診治卵巢癌時將這三項聯檢，可提高卵巢癌診斷率，減少漏檢，提高患者的生存率，降低死亡率，具有重要意義且有助于鑒別診斷，得在臨床上應用。

2 CA125聯合人附睪蛋白4

人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）基因是近年來發現的一種新的腫瘤標志物，是最早是從人附睪上皮細胞中發現，1999年Schummer M等[9]和Wang K[10]等通過cDNA微陣列分析才發現HE4基因與卵巢癌有關，HE4基因在卵巢癌組織中高表達，但是在正常組織包括卵巢組織中不表達或低表達。HE4診斷卵巢癌的敏感性高達72.9%、特異性達 95%[11]。

CA125在檢測卵巢癌的靈敏度和特異度不高。Moore RG等[12]的研究顯示HE4與CA125在檢測卵巢癌時具有互補的效果。柯玲等[13]對3組（48例健康婦女、44例卵巢良性腫瘤及40例卵巢惡性腫瘤）患者的CA125和HE4進行單獨及聯合檢測其敏感性、特異性及陽性檢測率，發現HE4、CA125在惡性病變組的水平與正常對照組和良性病變組比較均有顯著的升高，HE4和CA125聯測診斷卵巢癌的靈敏度為76.4%，陰性預測者為82.3%，與單項檢測值相比均升高，研究認為聯合檢測血清HE4和CA125可提高敏感性和診斷效率，是卵巢良惡性腫瘤診斷的良好指標。宋曉翠等[14]同時對血清HE4和CA125對監測卵巢癌術后復發的效能進行評價，結果顯示血清HE4與CA125聯合檢測對卵巢癌復發的診斷特異度為78.9%的情況下敏感性為 92.9%，明顯高于 CA125（64.3%）及 HE4（75%）單獨檢測，認為血清 HE4和CA125聯合檢測在卵巢癌術后復發診斷中也具有一定的應用價值。

3 CA125聯合間皮素（Mesothelin）

間皮素（Mesothelin）是一種存在于細胞表面的蛋白，通過糖基磷脂酰肌醇錨于細胞膜，Chang K等[15]研究發現間皮素可能與細胞黏附有關，可能存在分子識別和支持的作用，可能還是細胞信號的受體。其在正常組中表達較少，幾乎是不表達，但是當機體發生癌變時，其含會大大增加，Mesothelin尿液中含量在2.7 g/L以上，血清中含量在4.6 g/L以上者為陽性。

血清間皮素作為卵巢癌診斷標志物的研究已有多次報道，王玲[16]研究發現上皮性卵巢癌患者血清及尿液中的Mesothelin和血清中的CA125含量高于良性腫瘤患者和健康對照組，且在不同疾病階段患者血清及尿液中的Mesothelin和血清中的CA125含量不同，隨著疾病進展，其含量增加。結果顯示血清間皮素與血清CA125聯合檢測診斷卵巢癌的敏感度為96.7%，特異度為95.6%，高于血清間皮素單獨檢測的靈敏度及特異性。苑中甫等[17]研究結果顯示聯合檢測卵巢癌患者血清、尿液中的間皮素及血清中的CA125診斷卵巢癌的靈敏度及特異性與單一或者任意兩者聯合檢測的靈敏度及特異度相比均具有一定的優勢。由此可以看出，內皮素及CA125在上皮性卵巢癌的表達較高，同時與疾病進展有關，可以作為臨床上對于卵巢癌的診斷指標，聯合檢測能為更多的卵巢癌患者帶來希望。

4 CA125聯合血管內皮生長因子

血管內皮生長因子（VEGF）是一種高度糖基化的堿性蛋白，作為目前作用最強的促血管生長因子之一，對腫瘤血管生成及血管通透性增加有重要的調節作用，能夠刺激血管內皮細胞增殖、促進腫瘤血管生成，促進腫瘤增殖、侵襲及轉移[18]。有研究顯示VEGF在上皮性卵巢癌組織中表達增高，VEGF高表達是患者預后的危險因素，但并不是獨立的因素。糖鏈抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是從乳腺癌的肝轉移灶中得到一種腫瘤相關糖蛋白，并以其作為免疫原制作的單克隆抗體B及CC識別的糖鏈抗原。血清CA72-4＜6 U/mL為正常（參考）值。異常升高在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可產生。

倪鐵鈞等[19]對VEGF、CA125及CA724進行檢測分析，利用ROC曲線評價3種指標單獨和聯合檢測診斷卵巢癌的效能。當對照組設為卵巢良性疾病和健康女性時，CA125的ROC卵巢癌曲線下面積 （AUC）0.834大于VEGF（0.792）、CA724 （0.711），3 項指標聯合的 AUC 是 0.921，3項指標聯合檢測AUC大于單項檢測，認為VEGF、CA125、CA724三種指標聯合檢測能有效提高卵巢癌診斷的準確度，對卵巢癌的早發現、早診斷有重要的臨床意義。

5 結語

腫瘤標志物是與腫瘤的生長密切相關的一組蛋白質，是腫瘤細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質；近年來，應用腫瘤標志物監測卵巢腫瘤的生長狀況給臨床治療上帶來應用價值。腫瘤標志物檢測在臨床上已應用多年，但在應用過程中，單指標檢測雖然可以診斷出卵巢惡性腫瘤，但存在著特異性不強、靈敏度低等缺點。為了提高對卵巢癌診斷的準確性，臨床上常將幾項相關的標志物組成聯合標志物組。以上研究表明聯合檢測血清腫瘤標志物敏感性高于單獨檢測，可提高卵巢癌診斷準確性，并降低卵巢癌診斷的漏診率。目前聯合檢測腫瘤標志物的結果沒統一性，且還處于初級階段，有待于進一步研究。

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