續斷防治骨質疏松的研究進展

牛銀波，潘亞磊，李晨睿，翟遠坤，王 碩，梅其炳，2

(1.西北工業大學生命學院空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室，陜西西安 710072;2.第四軍醫大學藥學系藥理學教研室，陜西西安 710032)

中醫藥作為我國傳統醫學的主要治療手段，幾千年來對許多疾病的治療積累了豐富的經驗。近幾年，中醫藥關于防治骨質疏松癥的研究也取得了長足的進展，已成為防治骨質疏松癥研究中令人注目的熱點問題。臨床實踐已證明，許多天然藥物(中藥)可以有效、安全地防治骨質疏松，這引起醫學界的極大關注，并使人們把目光轉移到從天然植物資源中尋找安全有效的藥物。

續斷，又名川斷，川續斷，為川續斷科植物川續斷(Dipsacus asperoides CY，Cheng et T.M.Ai)的干燥根，因其能使斷裂的筋骨接續而得名。始載于《神農本草經》，被列為上品，具有補肝腎、強筋骨、續折損等功效［1］。常被用于骨傷科要藥用于腰膝酸軟、跌打損傷、骨折愈合、風濕痹痛等的治療。多年來，國內外學者借助于現代先進的化學和藥理手段，尤其是新型的分離和分析方法，從續斷中分離出多種活性成分，并對其藥理活性進行了深入的研究。本文著重就續斷防治骨質疏松的物質基礎、藥理作用、作用機制和臨床應用進行綜述。

1 續斷防治骨質疏松的物質基礎

藥用植物的化學成分是其藥效的重要因素之一。續斷作為傳統藥用植物，主要含有皂苷、生物堿、黃酮、揮發油、多糖及其它生物活性成分［2］。體外研究表明，續斷皂苷可誘導大鼠骨髓間充質干細胞向成骨細胞方向分化［3］，能促進成骨細胞分化和礦化［4］，體內研究表明續斷皂苷可以增加大鼠骨密度，降低骨轉換率，提高股骨強度［5］。鐘美英等［6］研究發現續斷皂苷粗提物與相當劑量的水煎劑具有同等療效。此外，三七、人參等中皂苷成分也具有促進骨髓間充質干細胞和成骨細胞增殖、分化，抑制破骨細胞成熟，從而抑制骨丟失的作用［7－8］。由此表明，皂苷類化合物是續斷防治骨質疏松作用的主要活性成分。

2 續斷防治骨質疏松的藥理作用

骨組織處于不斷的重建過程之中，表現為成骨細胞的骨形成與破骨細胞對骨吸收的平衡過程，若骨吸收與骨形成之間平衡失調，骨吸收大于骨形成時，則發生骨丟失，引起骨質疏松［9］。進幾年來，研究者對續斷及其活性成分防治骨質疏松的作用進行了探討。現代藥理學研究表明，續斷提取液、續斷皂苷均具有抗骨質疏松的作用。

2.1 對體外培養的骨髓間充質干細胞和成骨細胞作用的研究武密山等［3］實驗顯示在將大鼠體外骨髓間充質干細胞誘導為成骨細胞過程中，續斷皂苷可促進成骨細胞生長曲線明顯升高、堿性磷酸酶活性和骨鈣素明顯升高。這些結果表明川續斷皂苷Ⅵ可促進大鼠體外骨髓間充質干細胞向成骨細胞增殖和分化，從而具有促進骨形成的作用。研究表明，續斷皂苷、續斷水煎液或續斷含藥血清均能有效促進成骨細胞的分化、增殖，防止成骨細胞凋亡［5，10－11］。

2.2 在體內的實驗研究體內實驗研究表明，續斷能夠明顯抑制去卵巢大鼠血清中反映骨形成指標堿性磷酸酶、骨鈣素的上升，抑制尿中反映骨吸收的指標脫氧吡啶酚、鈣、磷含量增加，說明續斷可以調節骨形成和骨吸收的生化指標降低骨轉換率，重新建立成骨與破骨活動的平衡。同時續斷可以增加大鼠骨密度，保護骨小梁微結構，提高股骨強度，從而減少骨折風險［5，12］。值得一提的是續斷治療對子宮、其他臟器及肝腎功能都沒有明顯的影響。這進一步驗證中藥安全性高、毒副作用小的特點，可長期應用于治療骨質疏松。

3 續斷防治骨質疏松的作用機制

目前認為中醫藥治療骨質疏松癥的機制既不同于臨床上常用的抑制骨吸收藥物(如雌激素類)，也不同于促進骨生長的藥物(如氟制劑類)，而是標本同治，著重整體調節、調動內因，通過對機體全面性的調節作用于多個環節，從而達到糾正機體激素失衡和負鈣平衡作用的功效，治療效果上顯示中醫藥具有抑制骨吸收和促進骨形成的雙重作用［13］。

現已發現多種信號途徑參與了骨形成與骨代謝的過程，在復雜的調控網絡體系中它們相互聯系、相互影響，發揮精細的調控作用。BMPs是骨形態發生的重要影響因子，BMP-2是儲存在骨內的骨誘導生長因子BMPs家族成員之一，與成骨細胞增殖分化關系最為密切［14］。研究表明，續斷皂苷在促進BMP-2蛋白表達的同時，其下游關鍵磷酸化蛋白SMAD1/5/8、p38及ERK1/2的表達量也明顯增高，表明續斷促進成骨細胞分化和增殖，與BMP-2介導的SMAD1/5/8、p38和ERK1/2的活化密切相關［4］。RANKL/RANK/OPG系統的相互作用對于破骨細胞的分化以及功能的保持都是至關重要的，也是各種增加骨吸收的因素導致骨質疏松癥的病理過程的最終通路［15］。研究發現，續斷皂苷可明顯上調成骨細胞上OPG/RANKL的表達，表明續斷不僅可以促進成骨細胞的分化與成熟，而且可通過調節成骨細胞上的分泌因子來調節破骨細胞的活化［5］。

此外，續斷防治骨質疏松的作用與其影響骨質疏松相關因素也密切相關。免疫功能在骨重建過程中發揮重要作用，研究發現續斷的水煎液灌胃能提高小鼠的缺氧耐受能力，延長小鼠負重游泳持續時間，促進小鼠巨噬細胞吞噬功能，從而增強小鼠的免疫功能［16］。氧化損傷在骨質疏松的形成過程中也起到關鍵作用，續斷可保護成骨細胞使其免受氧化損傷的作用［5］。續斷提取物灌胃能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳部炎癥、醋酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增加及紙片所致的肉芽腫組織增生［17］;續斷對淀粉樣前體蛋白在神經元的過度表達有明顯的抑制作用，并且可以改善大鼠的學習記憶能力［18］，這些實驗表明續斷具有抗炎與抗衰老的作用。綜上所述，續斷是通過多種機制作用于多個環節，從而達到防治骨質疏松的功效。

4 續斷防治骨質疏松的臨床應用

迄今為止續斷的研究大部分局限于動物實驗.而臨床醫學研究相對較少，且缺乏大規模臨床試驗的證據。目前臨床上運用續斷單方治療骨質疏松的報道很少，續斷大多與其他中藥組成復方運用于臨床［19－20］。

現今治療骨質疏松的藥物多為單一化合物的靶點治療作用，臨床實驗證實確實在減輕骨質疏松癥狀方面有效，但其價格昂貴，且長期用藥出現毒副作用。中草藥由于其本身具有的整體治療效果及副作用小的優點，正在得到國內外的廣泛關注。中醫藥采用整體調整的療法防治骨質疏松，有著獨特的優勢，需進一步得到研究和發掘，運用現代藥理學方法，進行抗骨質疏松天然藥物的篩選無疑是一條很有希望的途徑。研究已表明，續斷的有效成分皂苷對骨質疏松癥具有明顯的防治作用，然而，續斷及其組方的用藥途徑基本上局限于口服。作為續斷的有效成分之一，續斷皂苷直接經腸道吸收比較差，需要經腸道菌群代謝后其代謝產物才能被較好地吸收進人體內。當前的研究需要進一步思考如何加強提高續斷皂苷的生物利用度，為深入研究與開發利用續斷防治骨質疏松提供依據。

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