缺氧對谷氨酸能和GABA能突觸傳遞的影響*

李 晶， 杜永平， 張月萍

(第四軍醫大學西京醫院兒科腦發育研究室，陜西 西安 710032)

缺氧對谷氨酸能和GABA能突觸傳遞的影響*

李 晶， 杜永平△， 張月萍△

(第四軍醫大學西京醫院兒科腦發育研究室，陜西 西安 710032)

突觸傳遞在神經元信號傳遞過程中發揮重要作用。大量研究證實缺氧引起的突觸傳遞改變參與神經元損傷的病理生理過程。谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)分別是神經系統中重要的興奮性神經遞質和抑制性神經遞質，在維持突觸傳遞的興奮/抑制平衡方面發揮重要作用。因此，本文就缺氧對谷氨酸能突觸傳遞和GABA能突觸傳遞的影響作一綜述。

1 缺氧對谷氨酸能突觸傳遞的影響

谷氨酸是神經系統中分布最廣泛的一種興奮性神經遞質，在神經元的生長和死亡過程中發揮重要作用。NMDA(N-methyl-D-aspartate) 和AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)是2種谷氨酸遞質門控受體亞型，每種亞型都是一種遞質門控離子通道，二者介導了腦內大多數快速興奮性突觸傳遞過程。在腦內許多突觸中，NMDA和AMPA受體是共存的。因此，大多數谷氨酸介導的興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)歸功于二者的協同作用。

哺乳類動物的神經元對于低氧條件非常敏感，缺氧數分鐘內即可導致突觸傳遞的改變。大量腦片上的研究顯示，短暫缺氧(1～3 min)可使興奮性突觸傳遞迅速抑制[1-3]。即使是輕度缺氧，在不影響膜電位的情況下，也會使EPSP顯著衰減[2]。而暴露于嚴重低氧條件下的大鼠海馬腦片，在短暫缺氧開始后的數分鐘內EPSP會被完全阻斷，在復氧后數分鐘內恢復正常，并逐漸增強，可持續1 h以上(即長時程增強, long-term potentiation, LTP)[1]。但是，被持續缺氧(1～2 h)完全阻斷的EPSP，在復氧后則不能恢復到原來的幅度[4]。在體研究顯示，短暫缺氧(90 s)不引起大鼠海馬CA1區EPSP的顯著改變，但在復氧后1～5 min，EPSP顯著增強[5]。

缺氧期間引起的EPSP衰減和復氧后的EPSP增強由不同的受體機制介導。越來越多的證據表明突觸前腺苷A1受體介導了缺氧引起的EPSP衰減，這種缺氧性EPSP衰減被認為是缺氧觸發的一種神經保護機制[1,6-9]。海馬腦片和培養細胞上的研究均發現腺苷A1受體激動劑能增強缺氧誘發的EPSP衰減，而腺苷A1受體拮抗劑能減弱缺氧性EPSP抑制，提示腺苷通過激活A1受體，在缺氧初期使EPSP受到抑制。Coelho等[10]發現缺氧導致的大鼠海馬神經元神經末梢A1受體的內化和失敏，伴隨EPSP缺氧性抑制的減弱，間接證明了腺苷A1受體在神經元缺氧反應中的抑制作用。最近，Arrigoni等[11]發現在腺苷A1受體敲除的小鼠，其海馬CA1區錐體神經元EPSP之缺氧性抑制和復氧后增強均受到阻抑，為腺苷A1受體介導缺氧性EPSP衰減提供了直接證據。此外，海馬腦片上的研究還發現GABAA受體激動劑能增強缺氧誘發的EPSP抑制，而GABAA受體拮抗劑能阻抑缺氧性EPSP衰減，提示GABAA受體也參與了缺氧起引的EPSP衰減[7,12]。

復氧后EPSP的LTP與突觸前谷氨酸持續釋放以及突觸后NMDA受體反應增強有關。大量研究表明[1,13-15]，缺氧不久就引起興奮性軸突末梢持續釋放谷氨酸，同時谷氨酸轉運體表達水平下降，導致細胞外谷氨酸濃度增高，進而激活AMPA和NMDA受體。AMPA受體激活觸發Na+內流，使膜去極化，隨之引起電壓門控Ca2+通道開放；NMDA受體激活導致Ca2+內流，是鈣離子進入細胞的主要途徑。由于細胞內鈣超載是導致神經元死亡的觸發因素，因此NMDA受體被認為在神經元損傷和死亡過程中起關鍵作用[1,16-17]。

由此可見，谷氨酸受體的過度激活使谷氨酸從一種興奮性神經遞質轉變為一種興奮性神經毒素，使胞內Ca2+濃度升高，觸發細胞死亡程序。這一認識引導研究者在谷氨酸受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑中尋找抵御缺氧性腦損傷的神經保護劑。有人發現，在海馬腦片上，AMPA受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑可以使缺氧1 h引起的EPSP衰減較好地恢復[2]。也有研究顯示NMDA受體拮抗劑、AMPA受體拮抗劑、L型鈣通道阻斷劑均可阻遏興奮性毒性反應，降低神經元死亡率[17]。然而，也有陰性的實驗結果[1]。

除了谷氨酸受體拮抗劑，還有一些內源性物質對于EPSP缺氧性反應具有調節作用。羥化酶是一種氧感受器，羥化酶抑制劑可抑制NMDA受體活動，對抗缺氧缺血時的谷氨酸興奮毒性[18]。內源性大麻對缺氧缺血性腦損傷也有保護作用，有研究發現內源性大麻CB1受體拮抗劑AM251能促進氧糖剝奪后神經元EPSP的恢復[19]。此外，在大鼠海馬腦片上誘發LTP可降低谷氨酸受體對外源性谷氨酸激動劑的敏感性，即可減輕CA1區神經元對急性缺氧的反應，因而被認為具有神經保護作用。但這種保護作用與AMPA受體無關[20]?？梢娙毖鯇εd奮性突觸傳遞的影響以及缺氧觸發的神經保護機制遠比我們想象得要復雜得多。

雖然谷氨酸被認為在缺氧性腦損傷過程中起著興奮性神經毒作用，但最近有研究表明，缺氧缺血的大鼠海馬腦片上神經元的興奮性并沒有增強，反而降低[16]。提示神經元本身的興奮性與興奮性突觸傳遞之間的關系也應引起關注。

2 缺氧對GABA能突觸傳遞的影響

GABA是神經系統中分布最廣泛的抑制性神經遞質，介導中樞神經系統中絕大多數的突觸抑制。GABAA受體介導Cl-依賴的快速抑制性突觸后電位(inhibitory postsynaptic potential, IPSP),GABAB受體介導K+依賴的遲發性IPSP。短暫缺氧不僅抑制興奮性突觸傳遞，同時也抑制抑制性突觸傳遞，而GABAA受體介導的IPSP對缺氧尤其敏感。大鼠海馬腦片上的研究顯示，IPSP在缺氧時迅速衰減，甚至比EPSP更敏感。與EPSP對缺氧的反應不同，IPSP在缺氧期間只是衰減，卻不消失，復氧后則完全恢復。然而，另有研究顯示，GABAA受體介導的電流在缺氧開始后立即顯著增加，復氧后48 h顯著下降，然后于96 h恢復正常[21]。這可能與缺氧對GABA受體的影響比較復雜有關。

有研究證明，缺氧引起的IPSP衰減是由突觸前腺苷A1受體介導的[22-23]。缺血缺氧引起的IPSP抑制可以被腺苷A1受體拮抗劑阻斷，外源性腺苷可使IPSC抑制現象重新出現；但腺苷對外源性GABA引起的IPSC無抑制作用。提示內源性腺苷作用于A1受體，通過突觸前機制抑制IPSC[22]。另外，腺苷對GABAA受體介導的IPSC的抑制較弱，而對GABAB受體介導的IPSC的抑制較強[23]。但也有人質疑缺氧性IPSP衰減的受體機制，認為海馬腦片缺氧時，由于Cl-轉運機制障礙，導致GABAA受體介導的快速IPSP平衡電位右移，是IPSP幅值下降的主要原因；而細胞膜的超極化使IPSP驅動力減小，從而強化了IPSP的衰減[24]。

神經遞質對其靶神經元的作用效果依賴于受體密度和親和力[21]。在低氧暴露時，大鼠皮層GABAA受體親和力上調，持續低氧24 h后，GABAA受體親和力恢復正常。而在體研究表明低氧引起的GABAA受體結合位點減少反映主神經元的缺失。進一步研究發現缺氧時GABAA受體亞單位的表達模式發生了變化：缺氧后48 h GABAA受體α1亞單位mRNA表達顯著下降。α5、β2和γ2mRNA表達也顯著下降。這種缺氧引起的GABAA受體亞單位變化可能是突觸可塑性機制之一[25]。

除了GABA結合位點外，GABAA受體還存在被某些化學物質調控的其它結合位點。例如：苯二氮卓和苯巴比妥可分別結合到GABAA通道表面的相應位點，通過增加GABAA通道開放的頻率和延長通道開放的持續時間，產生更強的突觸后抑制效應。有研究表明，地西泮以劑量依賴方式增強GABAA電流，而在缺氧后48 h的NT2-N神經元上，地西泮使GABAA介導的電流進一步增大[25]。此外，孕酮通過間接地增強GABAA受體活動，發揮對氧-糖剝奪的大鼠小腦腦片浦肯野細胞(Purkinje, Pc)的保護作用[26]。另一種調節GABA能突觸傳遞的物質是一氧化氮(nitric oxide, NO)。NO在GABA能突觸前和突觸后均有表達。缺氧使NO表達增加，而NO表達增加可增強培養的海馬神經元GABA能突觸傳遞[27]。

值得注意的是，GABA介導的突觸傳遞在發育中的腦并非抑制性而是興奮性的[27]。因此，在不成熟的腦組織中，GABA能突觸增強不僅不能對抗缺氧導致的高興奮性，反而會造成神經損傷。有研究表明，圍產期缺氧可激發大鼠皮層和海馬長期(至少8～9周)的GABA釋放增加，丙酮酸鹽可通過增強GABA轉運體對GABA的重攝取，降低突觸間隙GABA水平，發揮神經保護作用[28]。

雖然觀點不一，但多數人仍認為GABA釋放增加和GABA受體活動增強是應對低氧的神經保護方式。然而，關于GABA的神經保護作用目前研究結果不一。這可能與所研究的腦區不同有關。有大量抑制性傳入的神經網絡在缺氧損傷時很可能受到GABA的保護，而對于以興奮性傳入為主的腦區則不易獲得GABA調節的益處。

3 缺氧時谷氨酸與GABA能突觸活動的關系

谷氨酸是GABA的前體物質,在谷氨酸脫羧酶的作用下,谷氨酸脫去羧基,轉變為GABA。谷氨酸和GABA介導的興奮性突觸傳遞和抑制性突觸傳遞是維持神經系統興奮/抑制平衡的重要基礎。已有研究表明興奮/抑制失衡是缺氧引起神經功能損傷的關鍵因素[12,28-30]。

缺氧海馬腦片上，GABA水平與谷氨酸水平顯著相關。當谷氨酸水平高于正常90%時，GABA水平升高46%左右。這種現象應該是一種神經網絡拮抗神經元過度興奮的重要保護機制[29]。支持這一觀點的研究資料日益增多，如，GABA釋放的量與谷氨酸水平在成熟和不成熟的海馬均同步增加[30]；外源性GABA和GABAA受體激動劑均可顯著抑制急性缺氧引起的大鼠紋狀體谷氨酸釋放，GABAB受體激動劑也有類似作用。提示GABA能突觸活動增強可抑制缺氧引起的谷氨酸過度釋放[12]。

大量實驗已證實缺氧預處理可減輕缺氧性神經損傷。研究發現，在急性缺氧預適應條件下，GABA釋放增加，谷氨酸釋放減少；多次重復急性缺氧可通過突觸前機制抑制EPSP幅度。提示缺氧預處理可通過調整GABA能和谷氨酸能突觸活動的相對強度而產生神經保護作用[17]。

最近，一項很有臨床意義的研究發現，給予新生大鼠苯巴比妥注射，可導致成年后大鼠海馬LTP誘導障礙，同時存在空間學習能力的障礙[31]。該研究認為新生兒時期使用苯巴比妥，使GABA介導的抑制活動下調，間接導致了海馬錐體細胞的興奮性，后者有礙于LTP的誘導。也有人認為，圍生期GABA介導的高興奮性干擾了谷氨酸能突觸的正常發育過程，降低了谷氨酸受體的表達，因而阻抑LTP的誘導。這一結果再次證明GABA能突觸活動和谷氨酸能突觸活動有密切的相關性。然而，在缺氧條件下，神經網絡中由谷氨酸介導的EPSP和由GABA介導的IPSP的相互關系還遠未闡明。這也許可以解釋為什么體外研究具有顯著神經保護作用的藥物在體內卻無理想效果。

研究興奮性突觸和抑制性突觸活動之間的相互關系需要一個理想的模型。海馬和大腦皮層是目前研究突觸傳遞最常用的模型，而組織結構規整、神經環路清楚的小腦卻被忽視了[26]。小腦皮層的主神經元Pc同時接受平行纖維和攀纖維兩種興奮性傳入的支配，因而更易受興奮毒作用的影響。另一方面，Pc也接受中間神經元的強大的抑制性輸入。因此小腦是一個用來研究興奮性突觸活動和抑制性突觸活動間平衡關系的理想模型。人們早已注意到小腦Pc對缺血缺氧性損傷尤其敏感[32]，形態學研究發現谷氨酸AMPA受體拮抗劑NBQX可以保護小腦Pc免受缺血缺氧性損傷[33]；切斷攀纖維傳入，也可獲得類似的效果[34]。而Ardeshiri等[26]在大鼠小腦組織培養的浦肯野細胞上的形態學研究發現，GABAA受體活動增強對氧-糖剝奪引起的神經元損傷發揮顯著的保護作用，因此認為小腦皮層是評價興奮性神經毒和GABA系統神經保護作用的理想模型。

4 耐缺氧動物的突觸傳遞在低氧/無氧環境下的變化

哺乳類動物和其它缺氧不耐受動物，低氧暴露3～5 min即導致離子泵衰竭和興奮性氨基酸釋放，后者加劇能量消耗，使能量消耗速率迅速超過能量產生的速率，導致興奮毒性細胞死亡，而某些耐缺氧動物卻能在無氧狀況下生存數天甚至數月[35-38]。

事實上，在正常氧環境下，缺氧耐受動物和缺氧不耐受動物的腦對能量的消耗率相似。但是，在缺氧時，缺氧耐受動物的腦組織具有強大的代謝重組和維持ATP水平的潛力。它們應對缺氧的主要策略是降低代謝率，而代謝抑制的主要機制是減少突觸活動[35-36]。缺氧期間，發生于缺氧耐受動物的腦最突出的神經化學變化是GABA水平顯著增高，同時伴隨谷氨酸水平的下降。如耐缺氧動物鯊魚處于低氧條件下時，其腦組織谷氨酸釋放減少，GABA水平和GABA受體親和力均增高。這種變化減少了神經元活動和腦能量消耗，是抵御缺氧性腦損傷的重要機制[37-38]。在耐缺氧動物中，GABA水平的增高使神經元膜電位超極化，從而抑制了動作電位的傳導，同時也減少了興奮性神經元膜電位依賴性的谷氨酸釋放，而神經元活動抑制產生的低代謝優勢在龜和硬骨魚中已得到證實[39]。因此,在許多耐缺氧物種中，GABA被認為具有神經保護作用。有人認為，在耐缺氧物種的腦組織，GABA/谷氨酸系統作為一個反饋控制系統來調節細胞興奮性，密切匹配不同氧利用度時的能量消耗[35,38]。

是否所有的耐缺氧動物在缺氧時都能降低神經元谷氨酸水平，目前仍不清楚。不過，近年來已被深入研究的一種神經保護機制是改變GABA和谷氨酸的平衡：顯著增加GABA水平，同時維持或降低谷氨酸釋放；而對于缺氧耐受動物之GABA受體位點的功能分析將有助于神經保護藥物的篩選[36,38]。

5 結語

綜上所述，缺氧引起的谷氨酸能和GABA能突觸傳遞均發生了顯著的改變，其變化過程涉及突觸前遞質釋放和復雜的突觸后受體機制。多種內源性物質對二者的缺氧反應具有調節作用。谷氨酸能突觸和GABA能突觸之間的平衡關系是決定缺氧性腦損傷的關鍵。與哺乳類動物相比，缺氧耐受動物在缺氧時最突出的表現是GABA水平顯著增高，并伴隨谷氨酸水平的降低。因此，通過調節谷氨酸/GABA系統，有效降低組織代謝率，應是未來尋找缺氧性腦損傷保護劑的方向之一。而小腦因其獨特的環路構造，可能成為一個研究突觸傳遞興奮/抑制平衡的理想模型。

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EffectsofhypoxiaonglutamatergicandGABAergicsynaptictransmission

LI Jing, DU Yong-ping, ZHANG Yue-ping

(BrainDevelopmentLaboratoryofPediatricsDepartment,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China.E-mail:ypzhang@fmmu.edu.cn;ddyypp@fmmu.edu.cn)

Neurons in the mammalian central nervous sysytem (CNS) are highly sensitive to the availability of oxygen. Hypoxia alters synaptic transmission in a few minutes. Both glutamatergic and γ-aminobutyric acid (GABA)ergic synaptic transmissions respond to hypoxic exposure with prominent modification. Glutamate receptors, GABA receptors, adenosine receptor, and some endogenous neuromodulators are involved in the preservation of neuron function. Since the neuroprotection in all hypoxic tolerant species examined so far relies on significant increase in GABA and decrease in glutamate, it may be an important strategy to make a moderate balance of glutamate/GABA synaptic transmission against hypoxic insults.

缺氧； 突觸傳遞； 谷氨酸； γ-氨基丁酸

Hypoxia; Synaptic transmission; Glutamic acid； γ-aminobutyric acid

R329.21

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.02.033

1000- 4718(2013)02- 0371- 05

2012- 08- 24

2012- 12- 12

國家自然科學基金資助項目(No. 30871029)

△通訊作者 張月萍Tel: 029-84773367; E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn; 杜永平 Tel: 029-84771307; E-mail: ddyypp@fmmu.edu.cn