中藥方劑的復雜性科學特性及其研究探討

羅超應，羅磐真，鄭繼方，謝家聲，羅永江，李錦宇，辛蕊華，王貴波

(1.中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所，甘肅省中獸藥工程技術研究中心，蘭州 730050;2.戶縣中醫醫院，陜西 戶縣 710300)

有是證，用是方。中藥方劑都有其適應證，這與西藥方劑似乎并沒有多大的區別。西醫處方也常有2種以上的藥物應用，但其多是針對不同病因而各自為戰的一個藥物大拼盤;而中藥處方是根據君臣佐使理論將所有藥物組成一個整體，針對一個證候而設，從而使中藥方劑與西藥方劑有著本質的不同，有復雜性科學的特點。這一點不僅涉及到中藥方劑的安全性與有效性，而且對中藥方劑的正確認識與研究也具有非常重要的意義。故此不揣淺陋，對此做一探討以拋磚引玉。

1 中藥方劑中藥物作用之“非線性”特點

辨證施治是中醫藥的一大特點與優勢，其實質就是一種狀態分析與處理。由于其證候(狀態)是對疾病發生發展與轉歸過程中各種因素(致病性因素與非致病性因素、機體因素與環境因素、生物學因素與心理、社會、自然等因素)相互作用綜合結果的認識與把握，使其不同于西醫藥的疾病是對特定病因病理的認識與把握，從而決定了其處方的多因素綜合作用的非線性特點，而不同于后者一對一的線性關系特點。

1.1 中藥處方的整體作用不僅藥味有主次之分，且每味藥的用量也有很大的不同。換句話來說，中藥處方的藥味相同，其藥物用量的變化就會導致其主治的不同。如《傷寒論》的桂枝湯，桂枝芍藥同用三兩，意在調和營衛、主治太陽中風表虛證;而桂枝加桂湯，桂枝用五兩，芍藥用三兩，則為溫通心陽、平降沖逆之劑，主治心陽虛所致的奔豚癥;而桂枝加芍藥湯，芍藥用六兩，桂枝用三兩，則為調和營衛、緩急止痛之劑，主治太陽腹痛證。承氣湯3方均為苦寒攻下之劑;少陰寒化證中的四逆湯、通脈四逆湯、白通湯和白通加豬膽汁湯4方，雖同為回陽救逆之劑等，但由于其各自的藥物組成及用量的不同，使其臨床作用與適應證各有不同。再如臨床上常有只是對藥物用量進行了調整，處方的藥味組成并沒有改變，而其療效就發生了從無到有的顯著改變。

1.2 西藥處方的藥物用量多是根據患者的體質量進行估算的，而臨床實際中不同的中醫大夫或是同一中醫大夫針對不同的證候用藥，其藥物用量會有很大的不同。如同樣是當代名醫用附子治心衰，李可最大量一晝夜可達600 g，祝味菊最大量為45 g，姜春華用9 g，而李翰卿則僅用0.3 g，其間最大相差2000倍。再如李可大劑量用附子是根據情況分為5個等級進行應用:輕者陽虛附子用小劑10 g;稍重陽衰附子用平劑15～30 g;重者隱性心衰、格陽、戴陽證附子用平劑30 g;甚者亡陽、心衰重癥附子用中劑45～90 g;危者垂死心衰附子用大劑100～200 g。同時凡附子用量超過30 g時，不論原方有無皆加炙甘草60 g，以監制附子毒性。附子用于慢性心衰者加冷水1500 ml，文火煮取500 ml，煎煮時間為1.5h左右，每日分2～3次服;危急瀕死的心衰病人使用大劑破格救心湯時，則用開水武火急煎隨煎隨灌等［1］。這令建立在傳統科學觀念之上的西醫藥學很難理解。

1.3 實驗研究證實，中藥在不同的證候狀態下使用其藥效是不同的。如四逆湯對正常小鼠的巨噬細胞吞噬率、吞噬指數及溶菌酶含量無明顯影響，但能使受環磷酰胺抑制的小鼠指標達到正常水平［2］。黃芪多糖(50、200 g/L)體外對正常小鼠ConA活化的脾細胞產生IL-2無明顯作用，而對大黃“脾虛”小鼠IL-2的產生具有促進作用。補中益氣湯能明顯增強脾虛小鼠淋巴細胞IL-2活性，而對正常小鼠無影響［3］。其實西藥中也有這種情況，如生物鐘現象與藥物的過敏與耐受性等，只是由于傳統科學的“單因素線性分析”思維習慣，在實際中常常將其忽視或無法具體實施而已。

2 中藥方劑之“整體不等于部分之和”特點

由于中藥方劑中藥物作用之“非線性”特點，以及中藥方劑組成的整體性特點，使中藥處方具有整體大于部分之和的非線性作用特點，而不同于西藥處方各自為戰的線性作用。西藥之間也存在著相互作用，西醫藥學也重視藥物之間的相互作用認識與把握，只是其多局限于2種藥物之間;而中醫藥學的觀察與認識是在整體處方上，其不僅關注整體處方的藥物配伍、炮制及其適用證候，使其經驗積累與所認識的規律更具有整體復雜性的特點，遠比西醫藥學深刻與廣泛。

2.1 整體處方的作用并不等于各藥物作用之和

如單味附子的強心作用既不明顯又不持久且有毒性;甘草、干姜的藥理研究亦表明并無強心功效，而3味藥物通過一定比例組成四逆湯，強心作用卻大增且藥力持久而無毒副作用。補中益氣湯在治療胃下垂、子宮脫垂等一些重癥肌無力性疾病時，療效較佳;而若去掉方中的柴胡、升麻則作用大減，單用升麻、柴胡也無相應的治療作用等。黃連素與黃連解毒湯(含黃連、黃芩、黃柏、梔子)誘導金黃色葡萄球菌耐藥性比較研究發現，金黃色葡萄球菌對后者較前者遠不易產生耐藥，二者三代耐藥馴化后的MIC 相差16 倍［4］。

2.2 由于藥物配伍與炮制的不同，其煎液中的有效或毒性成分含量并不相同，從而導致其處方療效與臨床毒副反應性等巨大區別。如據報道，在關木通與含同劑量關木通的龍膽瀉肝湯，以及關木通分別與六味地黃丸、滋陰藥、利水藥、清熱藥及甘草等中藥配伍對其煎液中馬兜鈴酸A含量影響的比較研究中發現，龍膽瀉肝湯與關木通加六味地黃丸及關木通加滋陰藥的配伍，能顯著減少其煎液中的馬兜鈴酸A含量;關木通加利水藥與關木通加清熱藥，其煎液中的馬兜鈴酸A含量減少不顯著;而關木通加甘草與關木通加附子，均可顯著增加其煎液中的馬兜鈴酸A含量［5，6］。在關木通原藥材與其炮制品中馬兜鈴酸A含量的比較研究中發現，關木通經過炒焦或與滑石粉或與麥麩炒后，其煎液中的馬兜鈴酸A含量均有顯著性降低(P＜0.01)。

2.3 不能惟成分論

由于生物機體的復雜性及其與藥物之間，以及不同藥物之間相互作用的復雜性，決定了藥物的藥效與毒性不僅取決于藥物本身，而且還與藥物的用法、用量有很大的關系。如黃芪在20g以內具有明顯的利尿作用，而在20～30g則趨向抑制;黃芪在15g以內有升壓作用，而在35g以上則出現降壓作用;甘草4g以內起調和作用，5～10g則有溫胃養心之功，30g以上就有類似激素的作用［7］。黃連3g時有一定的健胃作用，而當重用至30g以上時才可有效降低血糖，還能預防心律失常。眾所周知，三氧化二砷是一種劇毒物質，而據報道是目前治療兒童急性早幼粒細胞性白血病的一種較理想藥物［8］。相反不合理地使用人參、小柴胡湯等，也可以引起毒副反應甚至致死人命。

3 以復雜性科學理念指導中藥方劑學研究

由于中藥方劑“非線性作用”與“整體不等于部分之和”等特點，使得以往沿用傳統科學“單因素線性分析”的認識方法與觀念進行中藥方劑學研究，就有點太簡單化了。中藥方劑學研究必須轉變科學觀念，以復雜性科學理念為指導，使中藥方劑學研究更趨科學與合理。

3.1 重視整體作用特點

由于中藥處方作用的“整體并不等于各部分之和”等特點，使得中藥處方研究并不等于其各種藥物研究的組合，藥物在處方中的作用亦并不等于其單獨作用。那么，中藥方劑研究僅有拆方研究是不夠的，更要重視對其藥物之間的配伍、炮制及使用方法等組織關系與結構方式的認識與把握。換句話來說，脫離了整體處方的藥物研究是不準確的，而只有在整體處方作用中去觀察和認識藥物的作用，才能做到更加科學準確。如上文中提到的關木通，因為與不同藥物進行配伍或經過不同的炮制后，無論其煎液中的馬兜鈴酸含量還是其生物學效應，都有很大的不同。然而，在比利時馬兜鈴酸腎毒事件的影響下，不僅關木通遭禁，而且凡是含有馬兜鈴酸的中藥也都廣受牽連，是否有些太簡單化了?因為在我國含有馬兜鈴酸的中藥較多，均有堅實的臨床用藥基礎，國外報道的含馬兜鈴酸藥物導致腎毒性病例，多是按照植物藥長時間超量服用的，一般服用都在1年以上，有的長達3年，配方用量超過《中國藥典》規定的 50 倍，出了問題責任在誰［9～11］?

3.2 “初始條件”不容忽視

復雜性科學認為，在復雜性系統中各種物質或因素的作用之所以具有非線性的特點，是由于各種物質與因素作用時的“初始條件”不同。如蝴蝶效應只能發生在特定的復雜氣象條件下，1只蝴蝶扇動翅膀可以引起一場颶風;生物鐘現象、藥物的過敏與耐受現象及中藥針灸的雙向調節作用等，都是由于生物機體在不同時辰、體質條件及不同的證候狀態下所表現出來的不同反應而已。中醫藥學辨證施治實質上就是一種狀態分析與處理，其證候狀態就是對臨床實際中各種“初始條件”的認識與把握，是中藥方劑有效與安全的前提之一，不容忽視。換句話來說，中藥方劑學研究離不開辨證施治，即在相應的證候狀態下觀察與認識方劑及其藥物的作用與毒副反應，才可能做到準確無誤。這不僅是千百年來的經驗選擇，更是由中藥方劑的整體非線性作用特點所決定的。如日本小柴胡湯事件的發生，就有專家學者認為，其絕非偶然，而是由于當時日本廢醫存藥、中藥西用、對病不辨證的必然結果［12～14］。

3.3 “動態性變化”不可或缺

西醫藥學乃至整個傳統科學不是不重視“初始條件”，其受控實驗實質上控制的就是各種條件;只是在傳統科學“簡化論”思想的指導下，愈來愈忽視臨床實際中的條件復雜多變性，而一味地重視實驗室條件控制或模擬以及所謂的分子學水平研究。結果，一方面是條件控制愈來愈嚴格，認識似乎是愈來愈深入詳細;而另一方面卻是實際效果并沒有相應得到提高或改善，甚或是愈來愈差。如許多研究者聲稱細胞培養甚或計算機模型可以準確與可靠地反映完整人體的功能，而由于體外試驗與其要模擬的體內試驗系統缺乏一致性，使藥物發現的新策略，如高通量篩選(high-throughput screening)、組合化學(combinatorial chemistry)、基因組學(genomics)、蛋白組學(proteomics)與生物信息學(bioinformatics)等，并不帶來預期的新產品;而基因療法、干細胞研究、DNA反義技術與癌癥疫苗，至少都沒有達到預期的結果［15］。中醫辨證施治的“證候狀態分析與處理”，不僅在理論上強調要“因人、因時、因地制宜”，而且從認識方法上保證了對臨床實際中各種因素動態變化的綜合認識與把握，從而使其看起來似乎很粗放，卻能有效地提高西醫藥的臨床療效，并降低其毒副反應的發生［16］。

3.4 物質與關系相結合

方劑是通過物質來起作用的，但其作用是在一定關系與條件下發生的。在不同的關系與條件下，其物質的作用是不相同的。這一點決定了只重視物質是不夠的，而是要在重視物質的同時，更不能忽視對其關系與條件的研究。換句話來說，就是要物質與關系相結合，偏廢哪一方都是不可取的。如中醫藥抗病原體的作用大多不明顯甚或完全沒有，在控制與處理急性感染性疾病上存在明顯不足;而由于其辨證施治狀態分析與處理能對多因素相互作用進行認識與把握，通過免疫功能調節與促進毒素消除與排泄等，使其能顯著提高西藥的臨床療效，并減少或消除西藥的臨床毒副反應發生。因此中藥方劑就應該積極吸收西藥的新成果與新技術，以促進其應用的創新與方劑組成的創新;就像《傷寒雜病論》的六經辨證與溫病衛氣營血辨證及三焦辨證那樣，在以往的基礎上引進新的診斷手段與治療方法，使中醫藥學得到了巨大的發展。

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