右美托咪啶的研究進(jìn)展

陳維海

（重慶市豐都縣中醫(yī)院麻醉科，重慶 408200）

右美托咪啶的研究進(jìn)展

陳維海

（重慶市豐都縣中醫(yī)院麻醉科，重慶 408200）

右美托咪啶為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性和無呼吸抑制等特點(diǎn)，不良反應(yīng)少而輕，可在圍手術(shù)期應(yīng)用，同時(shí)維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少阿片類藥物的用量及副作用，并適合兒童使用。本文對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行介紹。

右美托咪啶；α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑；麻醉

鹽酸右旋美托咪啶（dexmedetomidine hydrochloride，DEX），化學(xué)名稱為（R）-4-[1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑單鹽酸鹽，是一種高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)藥，對(duì)腎上腺素能受體的親和力比可樂定高8倍，其α2/α1受體活性比為1620∶1[1]；有效劑量小，且半衰期較可樂定短（消除半衰期約為2h），代謝快，DEX主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%和53%。因此，在肝功能損傷的患者中應(yīng)適當(dāng)減量。DEX在腎功能嚴(yán)重受損時(shí)清除不受影響，腎功能不全患者無須調(diào)整劑量。DEX幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少以原形從尿和糞便中排出。DEX的藥代動(dòng)力學(xué)特性不隨性別、年齡而改變，這使得它在藥代動(dòng)力學(xué)方面的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)[2]。自從1966年可樂定在控制血壓、麻醉鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的輔助作用被肯定后[3]，該類藥物研究較多，DEX發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用較晚，美國藥品與食品管理局（FDA）于1999年批準(zhǔn)，將DEX應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）短時(shí)間（＜24 h）的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛[4]。與其他鎮(zhèn)靜劑不同的是，該藥能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜，使患者配合醫(yī)師的指令，體現(xiàn)更好的合作性[5]，現(xiàn)對(duì)其臨床應(yīng)用做一綜述。

1 DEX的主要作用部位

脊髓內(nèi)的α2AR主要位于脊髓后角的突觸后膜有α2A、α2B及α2C 3個(gè)亞型，不同亞型的分布不同，激動(dòng)后所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。其中α2A受體亞型的作用最重要。DEX主要通過高選擇性的激動(dòng)α2A腺素受體，通過作用于藍(lán)斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)，作用于脊髓部位產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過中樞和外周共同發(fā)揮拮抗交感活性效應(yīng)[6]。

2 DEX對(duì)重要臟器的影響

2.1 心血管系統(tǒng)

DEX對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響受給藥劑量和給藥速度的影響[7]，健康成年人靜脈注射DEX1～2μg/kg后，首先引起短暫的血壓升高和心率降低，隨后因中樞性抗交感作用和增加迷走神經(jīng)活性作用使血壓降低和心率減慢[8]，而小劑量靜脈注射或肌內(nèi)注射DEX僅有降壓效應(yīng)[9]。有研究[10]顯示，在低濃度時(shí)，DEX產(chǎn)生的效果幾乎完全是抗交感神經(jīng)的作用，且隨著濃度的增加，節(jié)后α2受體激動(dòng)的效果呈線性增加，DEX對(duì)心肌沒有直接的作用，但能使心排血量減少，后者主要與心率減少以及后負(fù)荷增加有關(guān)[11]。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

腦內(nèi)α2AR最密集的區(qū)域在腦干的藍(lán)斑。藍(lán)斑是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位；并且是下行延髓一脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，后者在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控中，起重要作用。研究表明[12]，α2AR激動(dòng)劑能夠模擬腦內(nèi)、對(duì)引發(fā)并維持自然非動(dòng)眼睡眠（NREM）起重要作用的特殊區(qū)域的活性。用功能性磁共振成像方法，對(duì)人類志愿者進(jìn)行的交叉研究證實(shí)[13]，DEX引起的血流信號(hào)與自然睡眠狀態(tài)下的血流信號(hào)相似。DEX具有神經(jīng)保護(hù)的功能，能夠減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物短暫性整體或局部腦缺血后的神經(jīng)損傷[14]。

2.3 呼吸系統(tǒng)

研究證實(shí)[10]，DEX有輕微的呼吸抑制作用，主要表現(xiàn)在可輕微降低靜息每分通氣量，其程度比異丙酚及咪達(dá)唑侖對(duì)呼吸的抑制明顯減輕，同時(shí)也比阿片類藥輕得多，且對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥的呼吸抑制作用無協(xié)同作用。另外的3例個(gè)案報(bào)道[15]，DEX的使用劑量達(dá)到了推薦劑量的10～15倍，在吸人空氣的條件，脈搏氧飽和度及動(dòng)脈血二氧化碳分壓，仍能夠維持在正常范圍內(nèi)。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)

α2-受體激動(dòng)劑作用于胰島β細(xì)胞可引起胰島素釋放減少。Uyar等[16]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)時(shí)給予lμg/kg的DEX使接受顱骨手術(shù)的患者血漿皮質(zhì)醇濃度、催乳素濃度以及血糖水平降低。

3 DEX的應(yīng)用

由于DEX具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)的能力，可降低應(yīng)激狀態(tài)下異常增高的血壓、心率，也可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，是緩解患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)激的有效輔助手段。麻醉前靜脈注射該藥可明顯減弱喉鏡窺視和氣管插管引起的血壓升高、心率增快，并減少麻醉藥物丙泊酚，苯二氮類和阿片類藥物的使用量。另有研究提示，術(shù)前45～60 min肌內(nèi)注射DEX2.4μg/kg能明顯減輕患者焦慮情緒，表明該藥有良好的鎮(zhèn)靜作用[17]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，DEX的鎮(zhèn)靜作用在神經(jīng)外科應(yīng)用前景較好[18]。Dahmani等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DEX呈劑量依賴性地阻止異氟烷引起的皮質(zhì)、海馬及丘腦損傷，抑制半恍氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表達(dá)，并阻止異氟烷對(duì)長期記憶的影響，減輕腦損傷。

對(duì)存在困難呼吸道的患者，氣管插管最安全的方法是患者在保持清醒狀態(tài)下經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)插管，但是對(duì)意識(shí)清醒的患者實(shí)施氣管插管，可能因窺喉和氣管插管而使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生劇烈變化。DEX可以提高清醒氣管插管時(shí)患者的耐受性和安全性。在一項(xiàng)對(duì)口腔癌患者實(shí)施清醒纖支鏡經(jīng)鼻氣管插管的臨床試驗(yàn)中，通過使用DEX獲得了良好的插管條件，患者耐受良好，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[20]。

兒童在進(jìn)行時(shí)間較長的無創(chuàng)操作時(shí)，經(jīng)常需要鎮(zhèn)靜，常用藥物包括水合氯醛、苯二氮類藥物或苯巴比妥類藥物。除鎮(zhèn)靜失敗外，這些藥物的副作用主要有呼吸抑制及蘇醒期間躁動(dòng)。有研究顯示[21]，對(duì)水合氯醛與咪唑安定鎮(zhèn)靜失敗的兒童，給予DEX均達(dá)到了需要的鎮(zhèn)靜深度，完成了全部操作。雖然術(shù)中心率、血壓和呼吸頻率有所下降；但都維持在與患兒年齡相應(yīng)的正常范圍內(nèi)；且蘇醒期間，無躁動(dòng)。另一項(xiàng)研究也表明[22]，DEX可有效地用于行放射學(xué)檢查的兒童，其呼吸頻率和呼氣末二氧化碳的濃度無明顯改變；血壓和心率的降低程度，在臨床可接受的范圍內(nèi)。

Metwalli等[23]引比較了靜脈和關(guān)節(jié)內(nèi)分別注射DEX1μg/kg對(duì)膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者術(shù)后疼痛的影響。60例患者隨機(jī)分為3組，在手術(shù)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組靜脈和關(guān)節(jié)內(nèi)都給予生理鹽水注射，靜脈組靜脈注射DEX，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等量生理鹽水，關(guān)節(jié)內(nèi)組關(guān)節(jié)內(nèi)注射DEX，靜脈內(nèi)注射等量生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，關(guān)節(jié)內(nèi)組VAS評(píng)分在術(shù)后6 h均顯著降低，而靜脈組只在術(shù)后1 h顯著降低；術(shù)后第1次止痛藥需要時(shí)間關(guān)節(jié)內(nèi)組＞靜脈組＞對(duì)照組，總鎮(zhèn)痛藥用量關(guān)節(jié)內(nèi)組＜靜脈組＜對(duì)照組；靜脈組術(shù)后l h的鎮(zhèn)靜評(píng)分顯著高于關(guān)節(jié)內(nèi)組及對(duì)照組。結(jié)果表明，關(guān)節(jié)內(nèi)給予DEX直接作用于局部產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)由于局部吸收緩慢、作用時(shí)間長，故其術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間較靜脈給藥長，而出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、鎮(zhèn)靜等交感興奮現(xiàn)象明顯減少。

寒戰(zhàn)是術(shù)后常見的并發(fā)癥，除造成患者不適外，還可能增加眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓、加重傷口的疼痛，增加氧耗，對(duì)冠心病患者可能引起不良心血管事件。有研究表明[24]，DEX能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2℃。另一研究也發(fā)現(xiàn)[25]，在術(shù)中靜脈給予1μg/kgDEX，可明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率（15%vs55%）。DEX不改變出汗閾值，但降低血管收縮和寒戰(zhàn)發(fā)生的線性曲線[26]。因此，相對(duì)于可樂定，DEX能在更寬的溫度范圍內(nèi)抑制體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

DEX可以用作區(qū)域麻醉和全麻患者的輔助用藥，而且可以減少其它麻醉藥物的劑量。有一項(xiàng)研究[27]表明血漿靶濃度為0.3～0.6μg/kg的DEX可以使短少手術(shù)硫噴妥鈉需要量減少約30%。有研究表明DEX有鎮(zhèn)痛作用，可以使阿片類藥物需要量減少30%～50%[28]，但具體作用機(jī)制尚不清楚。

由于DEX具有的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感興奮作用且對(duì)呼吸系統(tǒng)的抑制作用輕微，其在圍麻醉期的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，應(yīng)用的范圍也越來越廣泛。在關(guān)注DEX的臨床優(yōu)越性的同時(shí)，其尚未明確的作用機(jī)制及安全劑量范圍尚需進(jìn)一步研究，以便為臨床應(yīng)用提供更好的服務(wù)。

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