新生兒缺氧缺血性心肌損害過程中IL-6的研究進(jìn)展

鄭興惠 于紅霞

（遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院新生兒科，貴州 遵義 563000）

新生兒缺氧缺血性心肌損害過程中IL-6的研究進(jìn)展

鄭興惠 于紅霞

（遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院新生兒科，貴州 遵義 563000）

新生兒；缺氧；缺血；心肌損害；研究進(jìn)展

胎兒宮內(nèi)窘迫及圍產(chǎn)期窒息一直是威脅新生兒生命，甚至影響到其長期生存質(zhì)量的臨床危重癥。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，窒息復(fù)蘇成功率的提高，早期新生兒的存活率也明顯提高。但由于窒息及窒息后造成的心、腦、腎等全身多臟器缺氧缺血損害在臨床中卻并不少見。同時(shí)，新生兒心肌細(xì)胞、心血管功能尚未成熟，心臟儲備低，所以常常會引起的缺氧缺血性心肌損害（hypoxic-ischemic myocardial injury，HIM）。據(jù)報(bào)道，新生兒發(fā)生缺氧缺血性心肌損害的發(fā)生概率為40%，也有報(bào)到達(dá)73%[1]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，以及對嬰幼兒心肌損害的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，認(rèn)為炎癥免疫反應(yīng)在心肌損害發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。本文對參與新生兒缺氧缺血性心肌損害過程中的IL-6作一綜述。

1 IL-6的產(chǎn)生、生物特性

白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是IL家族中的一種重要的具有分化和促進(jìn)生長作用的多功能細(xì)胞因子，主要是由多種有核細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T（主要是Th2細(xì)胞）細(xì)胞、B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞，在腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[2]也能合成分泌的一種多肽，并作用于不同的靶細(xì)胞。在體內(nèi)IL-6能誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體[3]。B細(xì)胞在受到抗原刺激后活化，分化為IgM、IgG、IgA型抗體時(shí)，尤其需要IL-6參與。同時(shí)IL-6是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的終末輔助因子，可誘導(dǎo)CTL活性，使未成熟的胸腺細(xì)胞發(fā)育成CTL。IL-6也是T細(xì)胞活化因子，通過第二信使效應(yīng)還可誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體。IL-6是急性期反應(yīng)蛋白強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，能在基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，其中以淀粉狀蛋白A和C反應(yīng)蛋白增加尤為明顯[4]。IL-6還可與其他細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)早期骨髓干細(xì)胞生長，增強(qiáng)血細(xì)胞分化，促進(jìn)其集落形成。同時(shí)在免疫調(diào)節(jié)、血細(xì)胞生成、炎癥和腫瘤[發(fā)生等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)，是機(jī)體免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的主要因子，與臨床很多炎癥免疫參與的疾病密切相關(guān)。

2 IL-6與疾病的關(guān)系

①參與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展：心肌缺血、冠狀動脈粥樣硬化[5]、心絞痛、高血壓等患者均伴有IL-6水平異常增高。Kaneko等[6]通過對心肌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞IL-6mRNA表達(dá)上調(diào)，冠狀動脈IL-6免疫陽性，血清中IL-6含量亦增多，能通過它們對心肌的直接毒害或者通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤和激活的作用導(dǎo)致心肌受損，提示IL-6在心肌缺血缺氧損傷的心功能障礙中起著很重要的作用。Fischer P等[7]等研究發(fā)現(xiàn)IL-6與充血性心力衰竭（CHF）有關(guān)，IL-6具有介導(dǎo)細(xì)胞增殖、負(fù)性肌力和心肌肥大的效應(yīng)，血清IL-6水平持續(xù)增高，預(yù)示著心衰患者的嚴(yán)重程度，證實(shí)IL-6是心衰患者強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子[8,9]。②在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：在中樞神經(jīng)內(nèi)IL-6主要由膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，既是抗炎因子，又是促炎因子。據(jù)杜冀暉等[10,11]研究報(bào)道正常新生兒腦脊液中含一定濃度的IL-6，維持神經(jīng)細(xì)胞正常生長、生存，可通過促神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF） 的分泌抑制TNF-α和IL-1β的合成，對抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性。對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。但I(xiàn)L-6 的過度分泌會刺激細(xì)胞間黏附分子-1的合成，使炎性細(xì)胞大量聚集在病變區(qū)域，增加中性粒細(xì)胞在趨化因子的刺激下，釋放毒性氧基，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫或壞死。其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體損傷和防御中起著雙向作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體抗損傷和防御的重要因子[12]。③在炎癥中的作用：表現(xiàn)為兩方面，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，平衡前炎性因子和早期細(xì)胞因子的損傷效應(yīng)而起到保護(hù)作用，也可通過促進(jìn)血管生成，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，誘導(dǎo)抗凋亡因子表達(dá)，加重自身免疫反應(yīng)而起到損傷作用[13]。Schools等[14]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)，血清IL-6表達(dá)明顯增高，從而介導(dǎo)前列腺素類物質(zhì)合成，同時(shí)增加腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor- alpha，TNF-α）、干擾素γ等的致炎作用，增加微血管壁通透性和趨化作用，激活炎性細(xì)胞，誘發(fā)溶酶體酶、蛋白水解酶等導(dǎo)致組織損傷。是介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。④參與血管、血細(xì)胞的形成：研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期胎盤含有大量IL-6mRNA，且蛻膜含有IL- 6mRNA，推斷IL-6可能參與協(xié)同其他因子，參與母兒的相融合和滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤過程[15,16]。⑤參與免疫異常疾病的發(fā)生：如高丙種球蛋白血癥、心肌黏液瘤、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等[17]患者體內(nèi)均伴有IL-6水平異常增高。IL-6具有主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原誘導(dǎo)能力，可引起免疫細(xì)胞對自身抗原呈遞異常而觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，并促進(jìn)產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞克隆分化。⑥在腫瘤中的作用：IL-6在細(xì)胞凋亡的調(diào)控中具有雙重性，可與腫瘤壞死因子一起誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，也可以通過抑制細(xì)胞凋亡而對靶細(xì)胞發(fā)揮增殖，促進(jìn)腫瘤新生血管形成，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，增加侵襲性，具有一定的抗凋亡作用。Ara等研究顯示IL-6是一種具有抗凋亡作用的腫瘤致病活性的細(xì)胞因子[18]，對腫瘤細(xì)胞增殖和存活具有多效應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移癌患者中，血清IL-6水平增高[19]。王秋蘭[20]等研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中IL-6也高表達(dá)。因此IL-6在腫瘤細(xì)胞生長、凋亡、分化等過程中起著重要作用。

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1671-8194（2013）24-0062-03