干法制粒技術在藥物研究中的應用進展

李紅成

(浙江省安吉縣第三人民醫院，浙江 湖州 313301)

干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產品，造粒后堆積密度顯著增加，可達到既控制污染、又減少粉料浪費，改善物料外觀和流動性，便于貯存和運輸，可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒工藝技術在很多方面較濕法制粒工藝有一定優勢，同時可適當調整生產處方中輔料的用量，故應用較廣泛。干法制粒壓片法就是將干法制粒的顆粒進行壓片，常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物，方法簡單，省工省時。國外對該法研究較深入，國內的研究起步較晚，特別是在中藥制劑中研究更少。現將干法制粒工藝在我國化學藥、中成藥及配方顆粒等方面的應用綜述如下。

1 優點[1]

與濕法制粒相比，干法制粒投入設備少、維護成本低、占地面積少，故生產成本低;工藝簡單，中間環節少，既可控制粉塵飛揚又可減少粉料浪費，同時無廢氣排放，減少了環境污染。干法制粒最大的優勢是低能耗，因干法制粒無需加濕再干燥;干法制粒無需添加任何黏合劑;部分藥物(抗生素類、熱敏性強)及中藥提取物比重達不到要求，又不能加黏合劑，必須通過干法制粒工藝來完成;干法制粒后成品的粒度均勻，堆積密度增加、流動性改善及可控制崩解度，同時便于后序加工、貯存和運輸。

2 應用

2.1 化學藥

胡杰等[2]試圖通過對不同制備工藝制得的曲克蘆丁片(QK)和復合磷酸酯酶片(FM)進行比較，對2種片劑的制備工藝進行調整。采用濕法制粒工藝和干法制粒工藝分別制備QK片和FM片各3批，并對所制得的顆粒進行粒徑分布、休止角、顆粒流動性、可壓性、含量和效價測定以及對6個月的穩定性加速試驗數據分析和比較。結果表明，與濕法制粒工藝相比，干法制粒工藝雖在顆粒流動性和可壓性方面相對不足，卻可明顯提高某些熱不穩定品種(如復合磷酸酯酶片)的穩定性。

齊巖等[3]通過干法制粒壓片與濕法制粒壓片制成的阿司匹林的不同釋放度比較，為指導臨床用藥、提高藥效、減少不良反應等提供依據。采用紫外分光光度計法測定阿司匹林腸溶衣片的釋放度，并對2種制備工藝的輔料因素作了試驗考察。結果表明，各種輔料對本法釋放度無影響，測定快速、方便，試驗結果準確。從小劑量阿司匹林腸溶衣制備的不同工藝來看，干法制粒壓片制備工藝與濕法制粒壓片制備工藝相比，具有成本低、工藝簡單、易操作等特點，有利于片劑生產的連續化和自動化，適宜對濕熱不穩定的藥物，具有廣闊的發展前景。

頭孢呋辛酯屬β－內酰胺類抗生素，結構中存在不穩定的β－內酰胺環，遇水、醇、高熱、濕熱均有降解的可能。在生產中采用濕法制粒工藝時，主藥在制粒和干燥過程中受濕熱影響較大，極易引起含量下降和有關物質超標。胡世國[4]采用干法制粒壓片法制備頭孢呋辛酯片，對干法制粒的三要素(液壓壓力、擠壓速度、加料速度)進行了篩選，以顆粒粒度、流動性及成品率為考核指標，確定了適合于工業化生產的干法制粒壓片工藝條件。

2.2 中成藥

益氣養陰片為中藥復方制劑，具有益氣健脾、養陰生津的功效。由于該藥成分復雜，含多糖、苷類等有效成分較多，采用傳統的濕法制粒、高速攪拌制?；驀婌F干燥制粒，輔料用量均較大，直接造成服用量過大。其有效成分為多糖類及皂苷類，制成的噴霧粉易吸潮，干法制粒過程中會黏附于制粒機，制成顆粒硬度較大，壓成的片劑崩解時間過長。劉敏彥等[5]采用干法制粒，加入一定量的淀粉改善藥粉的黏性，制得顆粒經整粒后，大小均勻，流動性較好，所壓片劑片面光滑，崩解時限符合要求。結果表明，干法制粒技術解決了噴霧粉吸濕性強、制粒后不易干燥且輔料用量大的缺點。在實際應用中，該法可減少物料浪費，降低成本。

強心膠囊存在同樣的問題。其成分復雜，含糖成分多，噴霧粉黏性大，在沸騰制粒過程中，噴霧溫度不易控制，極易塌鍋，水分不易控制，且極易吸潮，生產時費工費時，生產困難，在成品有效期內難以保證質量。劉少琴等[6]采用干法制粒工藝制備強心膠囊的顆粒，用正交試驗方法優選出強心膠囊干法制粒最佳工藝條件，解決了沸騰制粒中塌鍋導致生產困難的問題。

泡騰片是以適宜的酸和堿為崩解劑壓制而成的片劑，具有釋藥速度快、易攜帶、服用方便等特點。由于泡騰片輔料主要由酸堿組成，遇水或受潮易發生反應，嚴重影響泡騰片的穩定性。一般的濕法制粒難以滿足泡騰片的制備，而干法制粒制備過程中盡可能減少水分與物料的接觸，有利于提高泡騰片的穩定性，且具有生產周期短、節約能耗的優點，特別適合中藥泡騰片的生產。如感冒退熱泡騰片[7]、板藍根泡騰片[8]和雙黃連泡騰片[9]干法制粒的工藝研究等。試驗均先測定了原輔料的休止角和相對吸濕性，休止角大于40°，說明流動性不好，不適合粉末直接壓片，需要干法制粒后壓片。3種泡騰片浸膏吸濕性強，況且輔料為酸源和堿源，不適合濕法制粒，在干法制粒壓片過程中要嚴格控制水分的引入。干法制粒工藝主要考察壓輪壓力、壓輪轉速和浸膏粉含水量對顆粒得率和顆粒脆碎度的影響。結果表明，壓輪壓力、壓輪轉速和浸膏粉含水量對顆粒得率和顆粒脆碎度有顯著性影響。

2.3 中藥配方顆粒

中藥配方顆粒是由單味中藥提取濃縮制成，臨床用于代替飲片調配成湯劑，其科學、靈活、服用方便等優點已得到廣泛認可。干法制粒具有效率高、制粒過程不受熱、成品不易吸潮等特點，特別適合中藥配方顆粒以中藥浸膏粉直接制粒時輔料用量少的特點[10－11]。

中藥配方顆粒的干法制粒與片劑的壓片原理是一致的，但因中藥配方顆粒和片劑所允許使用的輔料不同，片劑中可采用非水溶性輔料，如微晶纖維素、藥用淀粉等，而中藥配方顆粒一般采用水溶性輔料;另外，普通片劑的崩解時限為1 h，而中藥配方顆粒卻應在5 min內全部溶化，因此目前可供片劑使用的黏合劑有很多，但大部分不適合中藥配方顆粒[12－15]。

中藥配方顆粒采用浸膏粉直接干法制粒，一次成型率普遍達50%，通過二次制粒后，已大部分成為顆粒，生產效率高，但也有部分品種浸膏粉黏性較差，往往一次不能成粒，需要反復擠壓才行，生產效率低，而且制得的顆粒硬度大、溶化時間長。陳向東等[16]針對這類品種，以難制粒的大黃浸膏粉、桃仁浸膏粉、阿膠浸膏粉為原料，以一次成型率和溶化性為指標，篩選出適合干法制粒的黏合劑，提高這部分品種的制粒效率。

3 結語

干法制粒過程是依靠物料自身的結晶水，利用機械擠壓、破碎原理直接造粒，不需要添加黏合劑。干法制粒從設備投入到產品輸出，無論它的成本，還是能耗都比濕法制粒低許多。隨著干法工藝的不斷完善，以及能源漸漸緊張，干法制粒工藝將逐步替代濕法制粒工藝。在中醫藥理論和明確的質量標準和指標體系指導下，中藥干法制粒技術保持和發揚了中醫藥特點和優勢，正日益向規范化、成熟化方向發展。隨著新的干法制粒技術工藝和設備在大生產中的廣泛應用，藥物療效要求的提高，藥物研究的現代化進程的加快，干法制粒技術將有廣闊的現代化發展前景。

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