神經(jīng)肽Y及其受體與癲

徐曉雪 徐承偉（綜述） 張朝東（審校）

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）即神經(jīng)肽酪氨酸，是由36個(gè)氨基酸構(gòu)成的一種活性多肽，屬于胰多肽家族，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最豐富的多肽之一，與焦慮、癲以及某些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系［1］。近年來(lái)大量研究表明，癲發(fā)病的主要因素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性與抑制性機(jī)制失衡從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性異常增高，而NPY作為一種內(nèi)源抑制性遞質(zhì)在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的過(guò)程中起了很重要的作用，因而參與并影響癲的發(fā)病。本研究對(duì)近年來(lái)NPY在癲發(fā)病機(jī)制以及基因治療等領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 NPY及其受體結(jié)構(gòu)與分布

1.1 NPY

NPY是分子量約4.2 KD的多肽，廣泛分布在哺乳動(dòng)物中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、組織、器官和腺體中，結(jié)構(gòu)具有高度序列保守性。NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布在大腦皮層、海馬、丘腦、下丘腦以及腦干等處，其中海馬結(jié)構(gòu)中的NPY濃度最高，能夠合成經(jīng)典的抑制性氨基酸γ－氨基丁酸（GABA）的中間神經(jīng)元幾乎都可以同時(shí)表達(dá)NPY，因此NPY是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性調(diào)控過(guò)程的重要物質(zhì)［2］。

1.2 NPY受體

NPY受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，活化后通常與抑制性G蛋白（Gi）耦聯(lián)而抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，最終動(dòng)員或抑制鈣離子的釋放；此外還可通過(guò)激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）而啟動(dòng)下游多條相關(guān)信號(hào)通路［3］。在谷氨酸和GABA神經(jīng)元軸突末端均發(fā)現(xiàn)了NPY受體，同時(shí)NPY／NPYR能夠改變谷氨酸或者GABA的釋放，這種調(diào)節(jié)是一種突觸前調(diào)控。其作用機(jī)制可能與電壓門(mén)控性鈣離子通道有關(guān)［4］。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)8種 NPY受體，分別命名為Y1-Y8［5］。其中Y1受體主要分布在海馬齒狀回分子層的顆粒細(xì)胞樹(shù)突；Y2受體分布在海馬基層區(qū)和CA1，CA3區(qū)，集中在Schaffer側(cè)枝和苔蘚纖維的突觸末端；Y3受體表達(dá)在孤核神經(jīng)元，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟傳出纖維的功能；Y4和Y5受體則分布在海馬和大腦其它部位；Y6受體在人類(lèi)中不表達(dá)，但是在大鼠海馬區(qū)有表達(dá)，參與控制大鼠的攝食。最近所發(fā)現(xiàn)的Y7和Y8僅存在于兩棲動(dòng)物與硬骨魚(yú)中。在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)的受體是Y1，Y2和Y5。

2 NPY及其受體在癲中的作用

NPY是一種突觸前抑制劑，能夠有效抑制谷氨酸引起的興奮性突觸傳導(dǎo)。癲發(fā)作時(shí)NPY介導(dǎo)的機(jī)體內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)功能被啟動(dòng)以抵御癲造成的神經(jīng)元損傷。雖然這種作用的具體機(jī)制尚未詳細(xì)闡明，但是在體內(nèi)或體外模型中均發(fā)現(xiàn)癲發(fā)作后NPY表達(dá)的異常升高，而且這種升高可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間［6］。例如利用海人酸刺激大鼠癲發(fā)作，海馬中間神經(jīng)元表現(xiàn)出NPY表達(dá)的持續(xù)增加。類(lèi)似的結(jié)果在匹魯卡品大鼠致癇間模型中也可以觀察到［7，8］。此外，注射外源性NPY能夠增加Bcl-2等抗凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)神經(jīng)再生相關(guān)基因的表達(dá)，因此減少三甲氯化錫致癇間大鼠模型的神經(jīng)元損傷［9］。但是最新的研究結(jié)果也顯示，外源性NPY的注射位置也可以影響其抗癲作用的強(qiáng)弱［10］。由于NPY釋放后通過(guò)與細(xì)胞膜上的NPY受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)功能。因此不同的NPY受體表達(dá)變化對(duì)癲發(fā)病的影響也可能有所差異。

2.1 Y1受體

人類(lèi)的Y1受體廣泛分布在海馬，皮質(zhì)以及丘腦和杏仁核中，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)部的能量環(huán)路平衡發(fā)揮重要作用。海馬內(nèi)Y1受體主要分布在顆粒細(xì)胞層突觸后部位以及含有NPY的中間神經(jīng)元中。當(dāng)NPY與Y1受體結(jié)合后能夠通過(guò)G蛋白作用促使鉀離子內(nèi)流以降低神經(jīng)元興奮性。“封閉”Y1受體的活性可促使細(xì)胞內(nèi)NPY的釋放“關(guān)閉”，從而加重癲的癥狀。這種理論已經(jīng)通過(guò)紅藻氨酸致癇模型和電休克致癇間模型得到驗(yàn)證［11］。間接證實(shí)了Y1受體在NPY的抗癲活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。在癲患者和動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)癲發(fā)作后，顆粒細(xì)胞層中的Y1R表達(dá)急劇下降，伴隨著Y1R陽(yáng)性神經(jīng)元的缺失與損傷。在無(wú)鎂培養(yǎng)的癲離體模型中觀察到外源性NPY通過(guò)作用Y1受體緩解了癲部分癥狀，提示NPY對(duì)于癲的治療作用也可能是通過(guò)Y1受體實(shí)現(xiàn)的。但是最近也有學(xué)者認(rèn)為NPY通過(guò)Y1受體的作用增加了海馬神經(jīng)元胞外谷氨酸的釋放［12］，說(shuō)明了NPY與受體作用的復(fù)雜性以及不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭g的差異。

2.2 Y2受體

2.3 Y5受體

Y5受體是由兩個(gè)剪切異構(gòu)體編碼的兩個(gè)亞基組成的，這兩個(gè)亞基分別由455個(gè)氨基酸和445個(gè)氨基酸構(gòu)成。Nanobashviii等研究顯示，Y5受體可以介導(dǎo)NPY對(duì)大鼠海馬腦片CA3區(qū)發(fā)作間期自發(fā)性癲樣放電的抑制作用［16］。Y5與Y2受體對(duì)于癲樣放電的抑制作用是不同的。后者主要作用于癲大發(fā)作期，而Y5受體主要作用于發(fā)作間期放電。在Y5受體缺失的狀態(tài)下NPY對(duì)于離體海馬腦片的癲樣放電不起作用。在急性癲發(fā)作后在體海馬區(qū)Y5受體mRNA表達(dá)明顯增加，提示Y5受體對(duì)于NPY抑制邊緣性發(fā)作發(fā)揮關(guān)鍵作用。但是造模方式不同可能導(dǎo)致不同受體的差異表達(dá)變化不同。在Y5受體遺傳性缺失的大鼠模型中能夠觀察到模型鼠對(duì)紅藻氨酸誘發(fā)癲的敏感性顯著提高，且對(duì)NPY的作用不敏感，從而提示了Y5受體是NPY抗癇間作用的主要受體之一［17］。在紅藻氨酸致癇間大鼠模型中應(yīng)用一種只對(duì)Y5受體有親和力的NPY，發(fā)現(xiàn)模型鼠痙攣的癥狀減輕，表明NPY能通過(guò)Y5受體起著抗驚厥的作用。但是也有研究顯示當(dāng)NPY通過(guò)Y5受體作用時(shí)，在一定程度上能降低神經(jīng)元的興奮性，但其作用與通過(guò)Y2受體作用相比則顯得較小，而且隨著年齡增長(zhǎng)而減少，并不足以阻止或減弱電刺激引起驚厥發(fā)作后的放電。

3 NPY與癲的基因治療

4 展 望

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