子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

文章編號：1003-1383（2013）03-0431-03中圖分類號：R711.71 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.056

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）生長在子宮腔被覆內(nèi)膜及宮體肌層以外的異常位置，為婦科常見病、多發(fā)病，可引起女性痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛和不孕等。該病在組織學(xué)上雖為良性病變，但卻具有組織浸潤、轉(zhuǎn)移、生長及復(fù)發(fā)等惡性行為，且其近年來發(fā)病率有明顯增高趨勢。EMs的來源和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與免疫、血管因素、遺傳因素、雌激素及其受體因素等有關(guān)，而藥物作為治療EMs的重要手段也圍繞這些因素展開。筆者就近年來有關(guān)EMs發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

1.免疫因素近年來分子生物學(xué)及免疫學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得免疫因素在EMs發(fā)病中的作用成為研究熱點之一，而越來越多的研究表明，EMs與免疫效應(yīng)尤其是細(xì)胞免疫密切相關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)在獼猴EMs模型中細(xì)胞免疫功能下降，包括NK細(xì)胞活性和IgG、IgM水平不同程度下降，而外周血CD3、CD4、NK（CD16）比率及CD4/CD8比值均下降，提示形成EMs的獼猴已出現(xiàn)了免疫異常[1]。陳麗華等[2]報道，與健康人對照組相比，EMs患者外周血各T細(xì)胞亞群CD4+計數(shù)、CD4/CD8比值及血清可溶性細(xì)胞黏附因子1（sICAM1）、IL4均顯著升高，而CD3+、CD8+、IFNγ均顯著降低，結(jié)果提示機(jī)體細(xì)胞免疫在EMs發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用，而且免疫失調(diào)可能是EMs發(fā)病的始動因素。研究表明經(jīng)期子宮內(nèi)膜流入腹腔為普遍現(xiàn)象，腹腔環(huán)境改變對EMs發(fā)生也起著重要作用，靳麗杰等[3]研究發(fā)現(xiàn)EMs組腹腔液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均明顯低于非EMs組，CD8+明顯高于對照組，而重度EMs組腹腔液CD4+/CD8+比值明顯低于輕度組，結(jié)果表明EMs的發(fā)生、發(fā)展與腹腔液中細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)。細(xì)胞因子和細(xì)胞免疫在EMs中的作用也來越受到重視，有學(xué)者提出該病是一種自身免疫性疾病，這也有望為EMs的發(fā)病機(jī)制提供新的線索和證據(jù)。

2.遺傳因素越來越多的研究表明EMs發(fā)病具有家族聚集性和遺傳傾向性，提示其是一種多基因、多因素所致的疾病，在多個基因位點改變與環(huán)境因素共同作用下發(fā)病[4]，EMs患者一級親屬發(fā)病風(fēng)險為無家族史的7倍[5]。一項回顧性分析顯示，在80例經(jīng)病理學(xué)證實為EMs的患者中，其二級、三級親屬中有1.3%的發(fā)病率，而無EMs家族史發(fā)病率為0.8%，該研究結(jié)果提示EMs具有家族性趨勢[6]。近年來國際遺傳基因組應(yīng)用全基因篩查進(jìn)行了連鎖分析，并鑒定出患病同胞致病基因區(qū)域，Treloar等[7]進(jìn)行第一次較大范圍EMs定位致病基因全基因組連鎖分析，對象為1176例患病姐妹家庭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非常有意義的位點即10q26，另一個部位為20p13，其他較集中的位點為2、6、7、8、12、14、15及17號染色體，研究結(jié)果有助于研究與EMs發(fā)生相關(guān)的遺傳變異體，進(jìn)而提出更新的診斷及靶向治療手段。

3.血管因素血管生長是EMs致病和病情進(jìn)展的重要因素，逆流經(jīng)血中的脫落子宮內(nèi)膜成功的異位種植生長，與局部血管生長因子增加后繼發(fā)毛細(xì)血管增生密切相關(guān)，而異位內(nèi)膜及其周圍組織血液供應(yīng)的建立與維持，是其存活和增殖的基本條件。形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)異位的子宮內(nèi)膜基底部毛細(xì)血管數(shù)量和面積均明顯增加，而且新生的紅色病灶比陳舊的褐色病灶毛細(xì)血管更加豐富[8]。促紅細(xì)胞生成素（EPO）作為一種新的促血管生成因子參與了抗缺

作者簡介：黎俊伶（1977-），女（仫佬族），廣西羅城縣人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。

氧、抗凋亡及促進(jìn)新生血管生成等病理生理過程，其在EMs患者血清中的表達(dá)量明顯高于非異位內(nèi)膜[9]，而且Ⅰ、Ⅱ期患者外周血中EPO濃度明顯高于Ⅲ、Ⅳ期，因此有學(xué)者推測異位內(nèi)膜細(xì)胞的種植主要與EPO有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促使新生血管生成，是非常重要的血管生成因子，在王桂英等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜組織和在位內(nèi)膜組織中，VEGF表達(dá)均明顯強(qiáng)于正常內(nèi)膜，說明異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜組織中均存在VEGF的過度表達(dá)而具有極強(qiáng)的血管生成能力，而且兩種組織中VEGF表達(dá)無明顯差異，提示可能具有組織同源性，一旦逆流至腹腔則容易在腹膜或其他部位形成新生血管并種植生長，在該研究中還發(fā)現(xiàn)EPO與VEGF之間存在正相關(guān)，提示兩者可能在EMs發(fā)病中具有協(xié)同作用。

4.雌激素及其受體雌激素（ER）在EMs的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為雌激素只通過單一、經(jīng)典的雌激素受體α（ERα）起作用，近年來卻發(fā)現(xiàn)雌激素靶細(xì)胞的病理生理作用，是通過ERα、雌激素受體β（ERβ）二者共同調(diào)節(jié)的，有的研究還發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜中ERα周期性變化不如在位內(nèi)膜者明顯甚至消失，而在異位病灶中ERβ的變化發(fā)揮主要作用[11]。張翼海等[12]報道，EMs患者在位內(nèi)膜中ERα蛋白表達(dá)陽性率明顯高于同組各異位病灶，而在ERβ蛋白表達(dá)上，在位內(nèi)膜陽性率明顯低于同組各異位病灶，結(jié)果提示EMs患者在位內(nèi)膜具有更強(qiáng)異位種植能力，而雌激素受體高表達(dá)在EMs發(fā)生發(fā)展中的作用可能與ERβ作用為主。另外有學(xué)者通過對體內(nèi)獲得或體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，雌激素可明顯提高內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞VEGF表達(dá)量，還可增加儲存VEGF基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量[13]。

二、藥物治療

1.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa） GnRHa為下丘腦GnRH衍生物，通過在垂體水平與GnRH受體相結(jié)合而迅速耗竭GnRH，出現(xiàn)降調(diào)節(jié)反應(yīng)，進(jìn)而引起卵巢低雌激素狀態(tài)、子宮內(nèi)膜萎縮及停經(jīng)，使得較小病灶壞死、吸收并防止或延緩復(fù)發(fā)。GnRHa為目前公認(rèn)的EMs首選治療藥物，常用制劑包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林等。GnRHa主要副作用是因體內(nèi)低雌激素水平而引起的圍絕經(jīng)期癥狀以及骨量丟失和骨密度下降，在應(yīng)用6個月時有7%小梁骨骨量丟失，而長期體內(nèi)低雌激素水平也會增加患者骨量丟失的風(fēng)險。為了減少GnRHa治療引起的副反應(yīng)，近年來提出了“反向添加治療”方案，基本原理是獲得相同療效前提下，在GnRHa治療期間加用不同藥物以減輕或消除副反應(yīng)。何永珍等[14]采用反向添加療法（即皮下注射曲普瑞林，同時口服戊酸雌二醇和安宮黃體酮）治療中重度EMs，結(jié)果與單獨用藥組治療后相比，VAS評分、改良kupperman評分差異均無顯著性，但反向組治療后生活質(zhì)量更好，體現(xiàn)在機(jī)體疼痛、活力及軀體功能等方面，說明反向添加治療在不減低療效的同時，一定程度上減輕雌激素引起的副作用。陳穎等人[15]研究也表明了反向添加治療與單用治療效果相當(dāng)，但圍絕經(jīng)期癥狀、骨量丟失等副反應(yīng)明顯降低。

2.芳香化酶抑制劑芳香化酶是雌激素合成過程中最后一步的限速酶，在EMs患者異位病灶中有表達(dá)[16]，并催化雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雄二醇，芳香酶抑制劑通過抑制該酶來減少局部雌激素合成，進(jìn)而抑制異位內(nèi)膜種植生長。目前常用的阿那曲唑、來曲唑等為口服、高度選擇性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，該藥物對于絕經(jīng)前、絕經(jīng)后或根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者均有較好療效。動物實驗[17]表明來曲唑治療5周后，EMs大鼠異位病灶明顯縮小，生存素（Survivin）在內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞表達(dá)陽性率明顯降低，而促凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase3）表達(dá)陽性率明顯升高，提示來曲唑可有效抑制大鼠EMs病灶生長以及異位病灶中Survivin表達(dá)，增高Caspase3的表達(dá)。Shippen等[18]對兩組EMs患者電灼術(shù)后服以GnRHa、口服避孕藥及非甾體類消炎藥治療無效的患者給予來曲唑，治療中加用鈣劑、炔諾酮，結(jié)果疼痛在第三個月時基本消失，病灶經(jīng)3個周期用藥后明顯減少或消失，且在24個月隨訪中未見復(fù)發(fā)。

3.睪酮類衍生物其代表藥物為丹那唑和內(nèi)美通，通過抑制下丘腦垂體卵巢軸造成血清高雄激素和低雌激素導(dǎo)致閉經(jīng)，這稱為“假絕經(jīng)療法”。丹那唑推薦劑量為600～800 mg/d，口服，連用6個月，其主要副作用包括體重增加、痤瘡、潮熱、陰道干澀、頭痛、食欲增加等，發(fā)生率為30%～60%，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，有學(xué)者提出了間歇療法：即用藥3個月，停藥2個月，再用藥3個月；或開始用大劑量（800 mg/d），待出現(xiàn)閉經(jīng)或疼痛減輕后改為小劑量。內(nèi)美通的作用機(jī)制為誘導(dǎo)孕酮對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的撤退作用、促進(jìn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)溶酶體的降解，從而出現(xiàn)抗孕激素、雌激素和類雄激素的復(fù)合作用來治療EMs，對比研究發(fā)現(xiàn)其療效與丹那唑相對的不良反應(yīng)發(fā)生率相近[19]。周敏[20]進(jìn)行的對比分析發(fā)現(xiàn)，口服內(nèi)美通與肌注GnRHa對EMs患者術(shù)后治療效果近似，但內(nèi)美通價格便宜、使用方便，可考慮作為EMs術(shù)后輔助用藥的首選。

4.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑該類藥物對雌激素具有組織特異性作用，在治療EMs方面具有較大潛力，主要包括他莫昔芬（TAM）和雷洛昔芬。TAM為非類固醇類抗雌激素復(fù)合物，其作用機(jī)制是與ER競爭性結(jié)合形成TAMER復(fù)合物，最后表現(xiàn)出抗雌激素作用，目前推薦劑量為10 mg，2次/d，自月經(jīng)開始第5天開始服用，連服20 d，6個周期為1療程，與丹那唑相比，價格相對較低、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、副反應(yīng)少且不抑制排卵，尤其適用于有生育要求者。雷洛昔芬為非甾體類雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有選擇組織依賴活性，在子宮和乳腺組織發(fā)揮抗雌激素作用，抑制子宮內(nèi)膜增生，但長期應(yīng)用可出現(xiàn)下肢痙攣、潮熱等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)靜脈血栓栓塞等臨床癥狀。

總之，EMs對女性尤其是育齡期女性身心健康及生育能力造成嚴(yán)重影響，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，涉及免疫、遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等多因素之間的相互作用。雖然目前治療EMS的藥物很多，在緩解疼痛癥狀、降低復(fù)發(fā)率和提高妊娠率等方面取得了長足進(jìn)步，但各有利弊，仍缺乏公認(rèn)的根治性藥物及治療方法因此，不斷探索新的藥物及治療方法將是未來相當(dāng)長一段時間的研究重點。

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（收稿日期：2012-12-07修回日期：2013-04-11）

（編輯：梁明佩）