中西藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】中藥；西藥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

文章編號(hào)：1003-1383（2013）03-0437-05中圖分類號(hào)：593.220.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.058

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（簡(jiǎn)稱RA）是一種自身免疫性疾病，現(xiàn)代研究認(rèn)為與環(huán)境、微生物、遺傳、內(nèi)分泌、體質(zhì)及神經(jīng)精神狀態(tài)等因素密切相關(guān)的疾病。其臨床表現(xiàn)是以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變的全身性廣泛性病變。其基本病理改變是滑膜炎，有滑膜細(xì)胞增生，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血管翳形成。血管翳可侵襲關(guān)節(jié)軟骨及骨組織，造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，早期呈現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)硬和畸形以及功能喪失，并有骨和骨骼肌萎縮，是目前主要的致殘性疾病之一。RA的治療原則包括：①控制關(guān)節(jié)炎癥，減輕病人痛苦；②控制疾病發(fā)展，阻止關(guān)節(jié)破壞；③促進(jìn)關(guān)節(jié)修復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。現(xiàn)就RA的診斷及中西藥方面的治療進(jìn)展作一綜述。

RA的診斷依據(jù)及臨床價(jià)值關(guān)于早期RA的定義，2003年EULAR會(huì)議將病程少于12周的RA定為非常早期RA，病程在12周和2年之間的RA定為早期RA，并強(qiáng)調(diào)無論哪種RA一經(jīng)診斷均需給予緩解病情的抗風(fēng)濕藥（DMARD）治療。RA的診斷依據(jù)包括臨床癥狀（晨僵、關(guān)節(jié)腫脹）、體征（類風(fēng)濕結(jié)節(jié)）、影像學(xué)改變、實(shí)驗(yàn)室檢查（類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽等）。其中有下列四項(xiàng)以上者，可以診斷為典型RA：①晨僵至少一小時(shí)超過6周；②對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹超過6周；③3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹超過6周；④腕、掌、指或近端指間關(guān)節(jié)腫脹超過6周；⑤手部有典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的放射學(xué)改變；⑥皮下有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑦類風(fēng)濕因子陽性（滴定度>1∶32）。而對(duì)于不典型RA，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)有很好的診斷價(jià)值，其中類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）是兩個(gè)重要的指標(biāo)。北京協(xié)和醫(yī)院在國內(nèi)率先建立了檢測(cè)抗CCP抗體的ELISA方法，資料顯示，抗CCP抗體對(duì)RA診斷的敏感性和特異性分別為466%和966%。歐洲、美國等風(fēng)濕病學(xué)界也肯定了抗CCP抗體在RA早期診斷中的價(jià)值，已將此抗體列入常規(guī)檢測(cè)。蔡小慧等[1]分析IgM、IgG、IgA 3種血清型的類風(fēng)濕因子（RF）及抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在RA診斷中的敏感性和特異性及其聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值，認(rèn)為IgMRF、IgGRF、IgARF和抗CCP對(duì)于RA均具有良好的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷的敏感性和特異性；IgARF可能與疾病的活動(dòng)性相關(guān)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)于2003年首次在全國較大范圍內(nèi)開展了ANA、抗dsDNA抗體、抗可提取的核抗原ENA抗體、抗線粒體抗體（AMA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等五項(xiàng)自身抗體的質(zhì)控，質(zhì)控結(jié)果的總結(jié)參照了英國國家室間質(zhì)量評(píng)定系統(tǒng)（UKNEPAS）的方法，這對(duì)自身抗體檢測(cè)RA的診斷及預(yù)后判斷意義重大。西醫(yī)西藥治療RA的研究概況2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)將治療RA的常用藥物分為4大類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和生物藥。治療策略為早期治療、聯(lián)合用藥、長(zhǎng)期堅(jiān)持；聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物，避免合用相同副作用的藥物；方案?jìng)€(gè)體化。

1.非甾體抗炎藥（NSAIDs）NSAIDS是全球使用最多的藥物種類之一，其作用機(jī)理主要為抑制環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素生成，以達(dá)到消炎止痛的效果，可緩解癥狀，但不能控制病情的進(jìn)展[2]，主要用于初發(fā)或輕癥病例，不主張聯(lián)合應(yīng)用。常見的NSAIDs類藥物包括水楊酸制劑（水楊酸鈉、阿司匹林）、吲哚美辛、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、芬布芬等）、滅酸類藥物（如抗炎酸、氯滅酸）四類，常用劑量如下：水楊酸制劑每日2～4 g，如療效不理想，可酌情增加劑量；吲哚美辛25 mg/次，每天2～3次；布洛芬每天1.2～2.4 g，分3～4次服；萘普生每次250 mg，每日2次；抗炎酸每次250 mg，每日3～4次；氯滅酸每次200～400 mg，每日3次。其中最常

作者簡(jiǎn)介：劉春榮（1956-），四川省遂寧市人，副教授，副主任中藥師，醫(yī)學(xué)學(xué)士。

用的藥物主要有布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、美洛昔康、塞來昔布等。NSAIDs對(duì)上、下消化道均可造成損傷[3]，約2%～4%可有明顯的胃腸道并發(fā)癥（如惡心、嘔吐等），1%～8%用藥1年左右發(fā)生潰瘍和穿孔（PU），長(zhǎng)期用藥者可使PU并發(fā)癥發(fā)生率增加4～6倍，老年人中PU和相關(guān)死亡率約25%與NSAIDs 有關(guān)[4]。還可有頭痛、眩暈及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如易激惹等不良反應(yīng)。

2.改變病情抗風(fēng)濕藥（慢作用藥）RA的二線治療藥物起效時(shí)間長(zhǎng)于NSAIDs，作用于RA病程中的不同免疫成分，被認(rèn)為有控制病情發(fā)展的作用，其中部分屬免疫抑制劑。包括抗瘧藥、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和細(xì)胞毒類藥物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。常用藥物有來氟米特（Leflunomide，LEF）[5]、環(huán)孢素A（cyclosporine，CsA）[6]、他克莫司（Tacrolimus，TAC）[6，7]、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雷公藤多苷[8～14]等。其中LEF是一種免疫抑制劑，最早用于器官移植抗排斥治療，能抑制淋巴細(xì)胞二氫乳清酸脫氫酶活性，干擾嘧啶的合成，還可抑制外周血單核細(xì)胞的跨血管內(nèi)皮細(xì)胞游走.從而發(fā)揮其抗炎作用[5]。副反應(yīng)有皮疹、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。CsA在2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的RA治療指南中，被推薦用于治療難治性RA。它作用于T淋巴細(xì)胞，抑制IL2、IL3、IL4、TNFq和干擾素γ（INFγ）等炎性細(xì)胞因子的分泌。優(yōu)點(diǎn)是起效快，對(duì)肝功能和血象的影響較小，副作用有感染、腎毒性、神經(jīng)毒性、血脂代謝障礙等，在服用CsA時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度[15]。雷公藤多苷片用于治療RA和抗移植排斥，雷公藤甲素（triptolide）是其主要活性成分。療效與劑量大小相關(guān)，其治療量和中毒量接近，應(yīng)予以高度重視。鄒愛英曾報(bào)道雷公藤多苷片具有腎毒性、消化道和生殖系統(tǒng)以及造血系統(tǒng)毒性等[16，17]。祿保平等對(duì)雷公藤多苷的研究認(rèn)為，雷公藤多苷既可治療肝臟疾病，又能引起肝臟毒性[18]。另外，金制劑也被公認(rèn)對(duì)RA有肯定療效。常用硫代蘋果酸金鈉，用藥愈早效果愈顯著，但作用慢，3～6個(gè)月始見效，用法：第一周每日1次10 mg，至第3周每日3次，每次50 mg。總量達(dá)600～1000 mg時(shí)病情可獲穩(wěn)定改善，但病情無改善時(shí)應(yīng)停藥。金制劑不宜與免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物并用。青霉胺是一種含疏基的氨基酸藥物，它能選擇性抑制某些免疫細(xì)胞，使IgG及IgM減少。氯喹有一定抗風(fēng)濕作用，但顯效慢，常6周至6個(gè)月才能達(dá)到最大療效。可作為水楊酸制劑或遞減皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)的輔助藥物。左旋咪唑可減輕疼痛、縮短關(guān)節(jié)僵硬的時(shí)間，免疫抑制劑適用在其它藥物無效和停藥情況下或激素減量的患者。有抗炎鎮(zhèn)痛、降血沉、改善骨侵蝕等作用，常用的有氨甲蝶吟（MTX）每周5～20 mg肌注或口服。但該類藥物有一定的副作用，如血小板、白細(xì)胞減少、蛋白尿、過敏性皮疹、食欲不振、視神經(jīng)炎、肌無力、肝功能損害等。

3.糖皮質(zhì)激素在其他藥物尚未起效前，可作為“橋治療”，予小劑量糖皮質(zhì)激素短期應(yīng)用，其抗炎鎮(zhèn)痛作用迅速，但效果不持久，一旦停藥短期內(nèi)即復(fù)發(fā)，對(duì)RF、血沉和貧血也無改善。而長(zhǎng)期使用副作用大，不宜作為常規(guī)治療，僅限于嚴(yán)重血管炎引起關(guān)節(jié)外損害而影響重要器官功能者，如眼部并發(fā)癥有引起失明危險(xiǎn)者，心臟傳導(dǎo)阻滯者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者，關(guān)節(jié)有持續(xù)性活動(dòng)性滑膜炎者等可短期應(yīng)用。醋酸氫化潑尼松混懸液適用于某個(gè)大關(guān)節(jié)頑固性病變，每次關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射25～50 mg；去炎舒松特丁乙酸酯適合關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇，小關(guān)節(jié)一次量為10 mg，膝關(guān)節(jié)為30 mg。注意嚴(yán)防關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染和骨質(zhì)破壞。

4.生物制劑目前用于RA的臨床及實(shí)驗(yàn)階段的有：①腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑：如infliximab[19]（人/鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體）、etanercept[20]TNF受體與IgGFc段的融合蛋白和adalimumab（人抗TNF單克隆抗體）；②IL1受體拮抗劑（IL1RA）；③抗B細(xì)胞的CD20單抗：rituximab。由北美和歐洲125個(gè)中心的1049例早期RA患者入選的，迄今為止規(guī)模最大的生物制劑治療RA的研究—ASPIRE試驗(yàn)以infliximab加MTX或MTX加安慰劑進(jìn)行治療，觀察時(shí)間為54周，結(jié)果表明，infliximab加MTX組患者在癥狀改善情況、阻止關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞以及緩解失能等方面均優(yōu)于對(duì)照組。但兩種生物制劑（如etanercept和IL11RA）聯(lián)合應(yīng)用療效并無提高，卻可導(dǎo)致更多嚴(yán)重感染的發(fā)生，故不主張聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)是感染，包括支氣管炎、鼻竇炎、陳舊性結(jié)核的活動(dòng)等，另外尚有引起自身免疫性疾病和非霍奇金淋巴瘤的報(bào)道。因此，應(yīng)用生物制劑在接受治療前必須進(jìn)行PPD試驗(yàn)和胸片檢查，之后每年監(jiān)測(cè)1次結(jié)核相關(guān)指標(biāo)，即使PPD實(shí)驗(yàn)僅表現(xiàn)為5 mm的紅斑也應(yīng)認(rèn)為是陽性，并需接受抗結(jié)核治療。另外，在使用前應(yīng)檢測(cè)抗核抗體（ANA）和抗dsDNA抗體，并逐年監(jiān)測(cè)。 中醫(yī)中藥對(duì)RA的治療與研究中醫(yī)認(rèn)為RA系正氣虧虛、營衛(wèi)不和、風(fēng)寒濕三氣合而致之，屬“痹病”范疇，《內(nèi)經(jīng)》云：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人。卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人，此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。《素問·痹論》說：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”。《金匱要略》進(jìn)一步指出：“此病傷于汗出當(dāng)風(fēng)，或久傷取冷所致也”。“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝。汗出入水中，故曰歷節(jié)”。指出了正氣虛弱是疾病產(chǎn)生的根本原因，而肝腎不足在痹證病機(jī)中是關(guān)鍵。

1.蟲蟻類和有毒藥物對(duì)RA的抗炎鎮(zhèn)痛作用諸醫(yī)家習(xí)慣使用的蟲蟻類藥物如全蝎、螞蟻、白花蛇，有毒藥物如川烏、附子、馬錢子等治療RA；認(rèn)為痹證日久，邪氣久羈，深經(jīng)入骨，氣血凝滯不行，變生痰濕瘀濁，經(jīng)絡(luò)閉塞不通，必借蟲蟻之類搜剔竄透，方能濁去凝開，氣通血和，經(jīng)行絡(luò)通，深伏之邪除，困滯之正復(fù)。蟲蟻類藥物具有搜風(fēng)通絡(luò)、緩解癥狀、抗炎鎮(zhèn)痛的作用，應(yīng)配伍補(bǔ)益氣血之品，扶正祛邪兼顧，方能取效。如蛇能外徹皮膚，內(nèi)走臟腑，無處不到，有透骨、搜風(fēng)、截驚、定搐之功，凡風(fēng)毒壅于血分之疾，非此不除；螞蟻是一種廣譜的免疫增效劑，能緩解關(guān)節(jié)疼痛和晨僵。使用有毒藥物，是采用“以毒攻毒”的原理，可迅速減輕有關(guān)癥狀。從廣西少數(shù)民族民間治療RA的驗(yàn)方中篩選出的紫蝎液，是由川烏、馬錢子、全蝎等毒性藥材制成，此所謂“益水之源，以消陰翳”，同時(shí)針對(duì)RA患者正氣虧虛之證，配用紫河車以達(dá)溫腎補(bǔ)精，益氣養(yǎng)血之效；加上白芷、元胡散風(fēng)祛濕止痛組成，其藥效學(xué)和毒理學(xué)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示具有較佳的抗炎、鎮(zhèn)痛效果[21]，急性毒性實(shí)驗(yàn)將小鼠用紫蝎液分別大于人體100倍和200倍劑量灌胃，灌胃7天后，觀察10 d，各組動(dòng)物無死亡。證實(shí)紫蝎液用于治療風(fēng)濕、RA等自身免疫性疾病是安全的。

2.中藥復(fù)方制劑對(duì)RA的臨床療效劉維等人[22]報(bào)道痹祺膠囊能明顯降低RA患者血清中異常升高的白介素1、腫瘤壞死因子α，與臨床癥狀、體征等方面的改善平行，說明痹祺膠囊可改善RA的關(guān)節(jié)及全身病變，有抑制RA關(guān)節(jié)損傷的作用。魯有強(qiáng)[23]報(bào)道扶正蠲痹丸，治療RA總有效率為97%，提示本方具有益腎壯陽，蠲痹通絡(luò)的功效，有恢復(fù)人體自身免疫功能的作用。曹煒等人[24]采用隨機(jī)分組的方法觀察四神煎對(duì)RA治療，對(duì)其引起的關(guān)節(jié)局部腫痛、發(fā)熱者效果顯著。孫麗霞報(bào)道杜枝湯具有較好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，“扶正祛邪”是其治療學(xué)上的體現(xiàn)，“雙向調(diào)治”是病機(jī)體現(xiàn)，最終達(dá)到機(jī)體的“陰陽自和的穩(wěn)態(tài)”，而達(dá)到治療RA的目的[25]。盛正和等[26]對(duì)治療RA活動(dòng)期進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果證實(shí)，在免疫抑制劑未發(fā)揮作用前，祛風(fēng)除濕、活血養(yǎng)陰中藥和小劑量潑尼松以快速抗炎作用控制滑膜炎，顯著降低藥物副反應(yīng)，提高治療安全度和依從性。高崇凱等[27]對(duì)白芍總苷粉針劑（TGP）對(duì)RA的研究結(jié)果表明TGP粉針劑具有較好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。石秀山等[28]對(duì)復(fù)方馬錢子片治療RA的Ⅱ期臨床觀察，結(jié)果顯示該藥臨床使用基本安全有效。何富蘭等[29]報(bào)道馬錢子以番木鱉堿為主要有效成分，亦為其毒性成分，馬錢子堿因口服中毒量為士的寧的71倍，注射中毒量為45倍，安全范圍比士的寧大；在鎮(zhèn)痛、抗炎等方面為應(yīng)用毒、高效、方便的新藥提供了一個(gè)研究方向。

3.中藥外用療法對(duì)RA的作用于勝艷[30]報(bào)道用透骨草、威靈仙、草烏等中草藥制成的藥浴液，加熱后浸泡患處，在溫度和藥酒的持續(xù)作用下，增加了皮膚的透皮吸收和藥物的滲透作用，對(duì)治療RA所致疼痛、腫脹效果明顯。楊紅等人[31]對(duì)中藥熏洗對(duì)RA的治療觀察，顯示中藥熏洗治療組治療RA療效好，復(fù)發(fā)率低，本法不經(jīng)消化道給藥，可直接作用于患部，避免藥物對(duì)胃腸的刺激。口服與攤藥膏外敷、熏洗、熏蒸、蒼耳子外敷等合用，可有效緩解局部癥狀，提高生活質(zhì)量。理療目的在于用熱療以促進(jìn)局部血液循環(huán)，使肌肉松弛，達(dá)到消炎、去腫和鎮(zhèn)痛作用，加強(qiáng)鍛煉以保持和增進(jìn)關(guān)節(jié)功能。理療有熱水袋、熱浴、蠟浴、紅外線等法。理療后同時(shí)配以按摩，以改進(jìn)局部循環(huán)，松弛肌肉痙攣。

4.RA患者的飲食禁忌應(yīng)選用高蛋白、高維生素及容易消化的食物，少吃糖類和脂肪類以及刺激性強(qiáng)的食物，食鹽用量也應(yīng)比正常人少；茶葉、咖啡、柑橘、奶制品也可能會(huì)使RA病人的癥狀加重；應(yīng)少吃或不吃。盡可能提高RA患者食欲，滿足機(jī)體的需要。

綜上所述，西醫(yī)化學(xué)成分純，對(duì)單一靶點(diǎn)起效快、作用精確、穩(wěn)打穩(wěn)重、局部療效明顯；但作用范圍窄，對(duì)全身性疾病難于奏效。中醫(yī)中藥是多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合作用，作用廣泛、對(duì)全身性疾病療效好。因此要加大對(duì)中藥復(fù)方的機(jī)理和臨床研究，加大民間驗(yàn)方和少數(shù)民族藥物的研究，從而造福于人類。

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（收稿日期：2012-01-04修回日期：2013-04-10）

（編輯：崔群飛）