以多糖為載體的MRI造影劑的研究進展

摘要：綜述了以多糖為載體的MRI造影劑的研究進展。重點討論了近些年國內外對以多糖為載體的MRI造影劑的合成、理化性質、毒性及藥代動力學實驗。同時對未來發展趨勢做出評價。

關鍵詞：多糖核磁共振成像造影劑

【中圖分類號】O657.2【文獻標識碼】A【文章編號】1008-1879（2012）12-0063-02

磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）是繼X射線、CT之后又一醫學影像領域的重要診斷技術，由于具有分辨率高、成像參數多、可任意層面斷層和對人體無電離輻射損傷等優點，已經得到了迅速發展和廣泛應用，在新興學科分子影像學（molecular imaging）中也發揮著重要作用[1]。為了對疾病進行早期診斷和治療，40%左右的MRI診斷需要使用造影劑。順磁性金屬離子（通常為Gd3+、Mn2+和Fe3+）具有較大磁矩和長的電子弛豫時間，其配合物成為MRI造影劑的主要研究對象。

糖類作為生物大分子之一，在自然界分布非常廣泛，多數以多糖為載體的藥物作用位點是細胞表面，因此這類藥物對整個細胞進而對整個機體的干擾要比直接進入細胞膜、細胞質內藥物小得多，且在生物體不同細胞存在著特定的多糖受體，特定多糖通過受體可靶向定位到機體中特定部位，進而對該部位進行診斷和治療。因此，開發以多糖為載體的MRI造影劑成為人們研究造影劑的一個重要方向。

1磁共振成像造影劑的原理

氫核的MRI信號是多種組織的MRI信號源，MRI造影劑不產生信號，它的作用在于改變組織內部氫核系統的弛豫時間，與周圍組織形成對比。MRI信號強度與物理和化學參數相關，如質子密度ρ、自旋晶格弛豫時間T1、自旋-自旋弛豫時間T2。T1、T2參數控制了成象的對比強度。在軟組織中氫質子密度變化很小，因此在診斷中使用T1加權成像、T2加權成像。造影劑的功能依賴于它在組織中的濃度及在組織中質子密度及運動情況。

MRI造影劑為順磁性或超順磁性物質，能同氫核發生磁性的相互作用。它們進入人體后，將引起縱向弛豫速率（1/T1）和橫向弛豫速率（1/T2）的改變。在順磁物質存在下，其抗磁和順磁貢獻具有加和性，即：

葡聚糖與DTPA的連接物，并進行了理化性質、毒性和藥物動力學研究。Ranney[4]改進了這類造影劑的制備方法，使之對腫瘤部位有更好的選擇性。他們用專利制劑Gd-DTPA-dextran-70與Gd-DTPA作了對比，Gd-DTPA-dextran-70能持續對腫瘤增強顯影2.5h以上，而Gd-DTPA于1h后完全消失。Brasch等[5]發明了以葡聚糖等聚合物為骨架，上接大量側臂，臂端至少有一順磁性金屬配合單元的造影劑。側臂不僅增大了分子量，而且使試劑的某些性質也得到了改善，這類造影劑可用于血池造影。

肖研等選擇并合成了以阿拉伯半乳糖（AG），西洋參多糖（PQPS）和樹舌多糖（GAPS）等天然多糖及葡聚糖（CMD）修飾物為載體的MRI像造影劑，研究了它們的各種性質[6～9]。它們的分子量在7～54kDa，每個多糖分子結合6～40個Gd，有較高的弛豫效率7.6～9.2L/（mmol·s），約為Gd-DTPA的2～2.5倍。大鼠實驗表明，此類造影劑能在短時間內對肝臟產生明顯信號，并且信號在較長時間內無明顯減弱趨勢，對肝臟具有良好的成像效果，其中AG為載體的造影劑對肝臟的成像效果最佳，這可能是AG上的半乳糖殘基與肝臟表面的去唾液酸糖酐蛋白受體的專一性識別有關。該課題組同時也研究了不同分子量造影劑對成像效果的影響，選擇分子量分別為500，200和100kDa的沙棗多糖，成像實驗表明，隨著分子量的增加，對肝臟的成像效果呈現出升高趨勢。多糖的分子量大小影響其在肝臟的分布，分子量越大，越易于在肝臟中積累。以天然多糖為載體的化合物有望成為有前景的肝臟選擇性造影劑。

糖作為體內的信息分子，在許多識別過程中起著重要的作用，這是因為在細胞表面存在許多糖的受體可以和糖發生相互作用，例如存在于肝細胞表面的一種糖蛋白（asialoglycoprotein）受體可以與半乳糖殘基相互作用。利用這一原理，卓仁禧等[10]將D-半乳糖引入DTPA中，Moats等[11]將半乳糖引入DOTA中制造肝靶向造影劑，Josephson等則用阿拉伯半乳聚糖包埋氧化鐵納米微粒制得超順磁性氧化鐵造影劑，成像實驗表明這些造影劑對肝臟都具有良好的選擇性。

由于大分子在體內排泄較慢限制了在臨床中的應用。人們開始研究在體內可降解的大分子造影劑，如將二硫鍵，聚乳酸等可生物降解物質，引入大分子含Gd配合物中，此類造影劑以大分子的形式進入體內，在脈管系統和腫瘤組織處具有很好的造影效果之后，在體內可較快、較容易地分解為小分子，從而快速排除體外。肖研等將葡聚糖和Gd-DTPA通過含二硫鍵的胱胺相連，利用哺乳動物體內含有能與二硫鍵作用的自由硫醇的特點，在磁共振成像檢查后，在硫醇作用下斷開二硫鍵，釋放出可由腎臟迅速排除的小分子Gd-DTPA配合物，但在實驗過程中顯示出了較大的毒性，原因可能為本身的高電荷產生較高的滲透壓，導致了其較高的毒性，能否作為血池造影劑還有待于進一步研究。

3總結與展望

近年來，MRI造影劑的研究飛速發展。多糖作為一種天然產物，資源豐富，因各地氣象差異懸殊，種類繁多，且性質各異，天然糖類化合物作為載體的藥物作用位點是細胞表面，因此這類藥物對整個細胞進而對整個機體的干擾要比直接進入細胞膜、細胞質內藥物小得多，且在生物體不同細胞存在著特定的化合物受體，特定天然化合物通過受體可靶向定位到機體中特定部位，進而對該部位進行診斷和治療。這種靶向性不僅能進一步減小藥物的毒副作用，而且能降低藥物的使用劑量。以多糖為載體的MRI造影劑由于其各方面良好的性質，有望通過系統的生物體內分布，藥代動力學實驗，評價其有效性和安全性，從而從實驗階段走向臨床應用，開拓更為有效的靶向體系和解決傳送大量造影劑到靶物的途徑問題。最重要的是能解決給藥途徑，減小給藥量，降低毒性和制備成本等問題。因此研究和開發具有靶向性，弛豫效率高，使用性安全的以多糖為載體的MRI造影劑必將磁共振成像造影劑的熱點和重要研究方向。

參考文獻

[1]Rinck P. A.Magnetic Resonance Imaging [M]， 4thed. Blackwell， 2001

[2]Meyer D，Schaefer M，Chamon C，Beaute B.Invest.Radiol.，1994，29（Suppl2）： S90～S92

[3]Braybrook J H， Hall L D. Synthesis and evaluation of parmagnetic particulates as contrast agents for MRI[J] .Carbohyd Res， 1989， 187：C6

[4]Ranney D F. Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for MRIand spectral enhancement[P]. WO：9217214 （CA18：3150）， 1992

[5]Brasch R C， Mann J S， Nitecki D E. Macromolecular contrast media for MRI[P]. WO 9427498， 1994 （CA122 ：155305）

[6]SUN Guo-Ying，FENG Jiang-Hua，JING Feng-Ying，PEI Feng-Kui（孫國英，馮江華，景鳳英，裴奉奎）.Chem.J.Chinese Universities（高等學校化學學報），2002，23（10）：1837～1841

[7]Sun G Y，Feng J H，Jing F Y，Pei F K，Liu M L.J.Magn.Magn.Mater，2003，265（2）： 123 ～ 129

[8]Li W S，Li Z F，Jing F Y，Deng Y F，Wei L，Liao P Q，Yang X G，Li X J，Pei F K，Wang X X，Lei H.Carbohydr.Res.，2008，343（4）： 685～694

[9]LI Wei-Sheng，JING Feng-Ying，LI Xiao-Jing，PEI Feng-Kui，WANG Xu-Xia，LEI Hao（李偉生，景鳳英，李曉晶，裴奉奎，王旭霞，雷皓）. Proceedings of the 15th National Magnetic Resonance Conference.（第十五屆全國波譜學學術會議論文摘要集），2008，10：131

[10]FU Yan2Jun （付雁軍）， ZHUO Ren2Xi（卓仁禧）.Chem.J.Chinese Universities（高等學校化學學報） [J]，1997，18 （7）： 1072—1079

[11]Moats R. A. ， Fraser S. E. ， Meade T.J..Angew. Chem. Int. Ed. Engl. [J]， 1997， 36（7）： 726—728