內源性再生因子促周圍神經再生的研究進展

摘要：周圍神經損傷是目前發病率很高的疾病，對周圍神經損傷和再生的研究是當今世界醫學領域里科學研究的熱點之一。周圍神經在受到挫傷或發生斷裂后，可出現明顯再生現象。它的再生主要依靠軸突向靶器官的延伸，Schwann細胞的分裂、增殖和髓鞘的形成等來完成的。而影響周圍神經再生的因素很多，其中內源性再生因子主要有：①神經營養因子（NGFs）；②微管相關蛋白（MAPs）；③雪旺氏細胞（Schwan細胞）；④巨噬細胞；⑤胰島素樣生長因子（IGFs）；⑥黃體酮等。作者對這些內源性再生因子的研究做一綜述，以備進一步研究。

關鍵詞：周圍神經內源性再生因子綜述

【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】B【文章編號】1008-1879（2012）12-0057-02

周圍神經損傷是目前發病率很高的疾病，對周圍神經損傷和再生的研究是當今世界醫學領域里科學研究的熱點之一。周圍神經損傷后傷殘癥狀嚴重，痊愈的可能性較小，直接影響著患者的生活質量，所以，近幾十年來，周圍神經損傷后再生的修復研究非常活躍，其中相當一部分研究以影響周圍神經再生因素為研究對象。

以往研究證明：周圍神經在受到挫傷或發生斷裂后，可出現明顯再生現象。它的再生主要依靠軸突向靶器官的延伸，Schwann細胞的分裂、增殖和髓鞘的形成等來完成的。而影響周圍神經再生的因素很多，其中內源性再生促進因子起著主要作用，目前已研究的內源性再生促進因子有：

1神經營養因子（NGFs）

神經營養因子（NGFs）在周圍神經細胞的維護和存活中的作用已成為許多研究的主題。NGFs是一類來源不同但具有相似作用的蛋白類生物大分子，它們的作用是維護神經元的生存并促進其生長發育。NGFs主要存在于神經支配的外周靶器官及其它被神經支配的結構，例如肌肉、感覺效應器以及遠側的神經干，這些結構中的營養因子由神經終未攝取，通過軸漿逆行運輸到達神經細胞胞體，從而發揮其支持和營養作用。

Manthrope等發現神經組織產生的NGFs與周圍神經局部損傷性反應有關。近年來，學者們在對NGFs作用機制的研究上，進一步發現NGFs的效應由其受體介導，首先NGFs與效應細胞上的膜受體結合，形成復合體，再沿軸漿逆行轉運，經軸突至細胞核，引起一系列生物學效應。具體而言NGFs被認為通過兩種受體起作用：神經生長因子低親合力受體（LNGFR，P75）和神經生長因子高親合力受體（TrKA），TrkA是神經生長因子的功能性受體，傳遞信號，促進神經再生已被人們所確認，但P75的功能仍然不清楚。Rabizade等認為P75誘導神經細胞死亡。在此基礎上尹方明等的動物實驗證實，P75在坐骨神經損傷一側的脊髓前角運動神經元胞體、脊神經節感覺神經元胞體和坐骨神經均有表達，而在未損傷的周圍神經系統則無表達。從而進一步推測NGFs促進周圍神經損傷修復機理是NGFs與P75的結合，而阻斷P75誘導神經元死亡活性，從而阻止神經元的死亡，促進損傷神經傳導[1]。

李強等通過應用新型的神經再生小室模型觀察到NGF在周圍神經再生過程中具有較為明顯的血管形成作用[2]。

2微管相關蛋白（MAPs）

微管相關蛋白1B（MAP1B）是微管間“橋”的主要成份，參與微管蛋白聚合成微管的過程，并使微管穩定聚合成束，從胞體延伸到軸突末端，而且對Schwann細胞在軸突再生時形態的改變起一定的支持作用即促進軸突的再髓鞘化等。

2.1調節軸突生長錐的生長方向。在軸突生長時，軸突生長錐通過接受周圍環境的各種信號來不斷調整其生長方向，以使軸突能夠準確長入靶組織。近來研究發現MAP1B與軸突生長錐的生長方向的調節有關，而體內又存在MAP1B和P2MAP1B兩種形式，人們發現這兩種形式通過相互轉化來調節軸突的生長，MAP1B使微管的聚合穩定，P2MAP1B則相反。Meixner等發現一種MAP1B基因的無效等位基因的純合子小鼠的大腦存在嚴重的發育缺陷，其中發現皮質神經元的軸突生長方向被誤導，而雜合子則不出現明顯異常。Mack等也發現P2MAP1B和細胞骨架聯系緊密，大量集中于小雞視網膜神經節細胞的軸突末梢及生長錐，生長錐在非允許基質邊緣轉向時，P2MAP1B被限制在穩定區，當P2MAP1B被滅活后，生長錐的移動、生長方向及形態都發生了改變。

2.2MAP1B促進軸突延長和再髓鞘化。MAPlB誘導神經微管集束重組，從而調節微管的動力學狀態而影響軸突的發育。研究證實腦外傷、癲癰、缺血性腦血管病的神經再生均伴隨有MAP1B的上調表達。Meixner等觀察到MAPlB基因缺陷小鼠周圍神經有髓纖維數量明顯減少，而且髓鞘變薄。Ma等發現在坐骨神經離斷到重新縫合的這段時間內，背根神經細胞MAP1B表達水平輕度降低，而在坐骨神經損傷遠端MAP1B表達水平在3d-14d內迅速升高，但主要分布于Schwann細胞及髓鞘，當再生軸突長人損傷遠端后，MAP1B在這些軸突中大量表達。MAP1B-1P在軸突遠端和生長圓錐達到峰濃度，促使軸突生長圓錐微管系統在軸突生長時進行延伸、旋轉、調節生長方向。MAPIB-1P僅存在于軸突出芽的早期階段，最終穩定于軸突遠端直至軸突發育生長完全，因而可視為軸突生長的標志物。而MAP1B-2P受酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化，隨著神經元發育成熟而逐漸增加，并在成熟神經元內保持一定水平。MAP1B-2P在背根神經節細胞和脊髓運動神經元中亦有高表達，也存在于Schwann細胞及少突膠質細胞，在再生軸突中大幅減少，僅少量存在于近胞體的樹突、軸突基底部，提示MAPlB通過誘導Schwan細胞來影響軸突的再生和髓鞘化。

2.3雪旺氏細胞（SCs）。SCs是周圍神經系統（PNS）的膠質細胞，包繞PN軸突形成或不形成髓鞘。SCs可通過以下幾種途徑促進周圍神經再生[3]：①激活免疫反應，有利于再生。在神經系統損傷中免疫反應通常成為阻斷再生和造成繼發性損傷的破壞性機制。然而最近研究顯示巨噬細胞激活有利于神經再生。預損傷的神經組織片在體外培養中促進神經再生，而未損傷的神經組織片不能維持體外培養背根神經節細胞（DRG）的生長，如用巨噬細胞條件培養基預處理未損傷的神經組織片，則可發生再生，這進一步說明巨噬細胞的激活提供了有利再生的條件。研究發現，損傷后可分泌巨噬細胞游走抑制因子（MIF）[4]，它是神經系統中重要的炎癥及免疫反應調節因子，可激活巨噬細胞調節炎性反應，巨噬細胞在損傷處大量聚集并被激活，吞噬清除壞死崩解物，提供了再生的空間。而激活的巨噬細胞又能刺激雪旺細胞增殖和分泌神經生長因子，因此，巨噬細胞與在再生過程中可相互影響。②增殖遷移，先行引導促進軸突再生 神經斷裂后24小時，開始分裂，增殖，清除變性碎屑，變性產生的髓鞘降解物和巨噬細胞及其分泌物可以促進變性初期的雪旺細胞的遷移和增殖，而神經修復再生階段的軸突可以調節變性后期雪旺細胞的增殖在原來的神經內膜管內形成多數縱行排列的柱狀細胞突，稱Bungner帶，為再生軸突芽提供向遠端生長的通道。損傷軸突近側端生成芽胚，枝芽沿Bungner帶以每天大約1mm的速度生長，到達靶器官并形成新的突觸。③分泌神經營養因子 SCs可分泌等物質以支持神經元胞體的存活，減少傷豁和變性死亡，還可以促進再生纖維的生長，有益于神經功能的恢復并促進再生。目前已發現雪旺氏細胞可分泌10多種營養因子，如神經營養因子（NGF），腦源性神經營養因子（BDNF），睫狀神經營養因子（CNTF），成纖維細胞生長因子（FGF）等。④分泌細胞外基質分子促進軸突延長 周圍神經損傷后SCs分泌細胞外基質（ECM）和細胞黏附分子（CAM）等，能包饒軸突形成基底膜，提供軸突再生通道，引導軸突生長。⑤趨化作用：周圍神經在損傷后由近端向遠端延伸至終末靶組織，是由在遠端產生特有的趨化物質誘導所致。許多資料表明，軸突的再生主要依賴于遠端上存留的SCs，這是由于SCs分泌的相關分子和營養子對軸突的誘導作用[5]。

2.4巨噬細胞。巨噬細胞對周圍神經再生的影響可從兩個方面考慮[6]：①是巨噬細胞的清掃作用；②是巨噬細胞分泌活性物質直接或通過雪旺細胞間接影響神經再生。研究發現巨噬細胞能分泌多種物質，這些物質有的能刺激雪旺細胞分裂；有的能促進神經再生。正常周圍神經幾乎不含神經生長因子和其受體，但神經切斷和擠壓傷后，這兩種分子和各自的mRNA在損傷神經的遠端大量增加。神經生長因子的增加很可能是巨噬細胞分泌的IL-1的作用。此外活化的巨噬細胞能合成并分泌腫瘤壞死因子，這一因子在體外能促進毛細血管內皮細胞的分裂增殖。為周圍神經提供良好的血液循環。

2.5胰島素樣生長因子（IGFs）。胰島素樣生長因子（IGFs）是一類既具有促進細胞增殖和分化，又具有胰島素樣作用的多肽，在細胞的增殖、分化、物質代謝與個體的生長發育和創傷愈合中具有重要的促進作用。同時胰島素樣生長因子（IGFs）是一類多功能的神經營養因子，由2個多肽類生長因子IGF-1＼IGF-2構成，與IGFs受體結合后通過PI-3K和MAPK信號轉導通路發揮其生物學作用。具有促進施旺細胞（SCs）增殖和存活，抑制SCs凋亡；促進神經損傷后軸突再生和髓鞘化，參與神經元的保護和傷后突觸的重建及抑制失神經肌肉萎縮等作用。

2.6甲狀腺激素（TH）。甲狀腺激素（TH）的主要作用是促進機體物質與能量代謝、生長和發育，范圍十分廣泛機制復雜，對周圍神經的發育和再生，也起著重要的作用[7]，主要作用如下：①對基因的作用：在周圍神經系統，外源性甲狀腺激素可以增加受損神經元合成蛋白質的數量，促進軸突的再生。②對神經元和軸突的作用：新生大鼠甲狀腺素的缺乏將會導致髓化神經纖維的減少，坐骨神經內軸突直徑的增長速度減慢，影響非髓鞘化軸突和他們所關聯的雪旺細胞的發育，Reier認為甲狀腺素在軸突和雪旺細胞建立關聯的時期具有關鍵作用。

2.7黃體酮。黃體酮是類固醇激素的一種，近年來的研究發現黃體酮在周圍神經系統的生長發育及周圍神經損傷后的修復過程中起著重要作用，是周圍神經系統中一種重要的信號傳導分子，它可以通過某些機制促進髓鞘再生和軸突再生，尤其是對于伴有神經病變的老年人及先天性黃體功能不全患者，應考慮其體內的黃體酮水平，這對于指導治療具有實際意義[8]。

綜上所述，有很多因素影響周圍神經再生，盡管國內外學者對此做了大量的研究，但使周圍神經恢復完全達理想要求還需很長時間。

參考文獻

[1]尹方明，裴福興，蔣立新.P75在周圍神經損傷后的表達.中國臨床解剖學雜志，2000，18（1）：71-72

[2]李強，伍亞民等.神經生長因子促進周圍神經血管形成的實驗研究.中國矯形外科雜志，2009；8：1254-1257

[3]何晶，丁文龍.雪旺氏細胞在周圍神經損傷修復中的作用及其分子機制.解剖科學進展，2005，11（4）：367-372

[4]Yin Y，Cui Q， Li Y，etal.Macrophage-Derived Factors Stimulate Optic Nerve Regeneration[J].J Neurosc，2003，23（6）？：2284-2293

[5]Ramesh V.Merllin and the ERM proteins in Schwann cells ，neurons and growth cones [J]. Nat Rev Neurosci，2004 5（6）：462-47

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[7]李政，王偉.甲狀腺激素與周圍神經再生的研究進展.錦州醫學院學報，2006，27（1）：58-60

[8]樊飛，鄭仰林.黃體酮與周圍神經再生.國外醫學.骨科學分冊，2004，25（5）：286