淺談p120-catenin在肺癌轉移中的作用

摘要：背景與目的：p120-catenin作為一個新的連環蛋白家族的成員，最初是作為Src癌蛋白磷酸化的底物在1989年首次報道，目前至少已經發現了4個亞型。p120ctn參與了腫瘤的發生、轉移，它的表達變化將會導致細胞粘附能力的改變，使細胞具有侵襲性。因此p120-catenin的表達丟失作為腫瘤發生的一個早期信號，近年來越來越被人們所重視。從分子結構上看，p120-catenin可參與調節E-cad的聚集、活化，調節細胞間粘附能力，增強腫瘤侵襲轉移能力，促使淋巴結和遠處器官轉移。本文主要介紹在肺癌的轉移過程中，p120ctn的表達和缺失對肺癌細胞系的生物學行為有怎樣的影響，并且分析p120ctn各亞型在不同肺癌細胞系中的作用是否相同。而關于p120ctn在肺癌轉移過程中的研究，將為肺癌的防治尋找新的治療靶點。

關鍵詞：p120-catenin E-cadherin 肺癌 侵襲轉移

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1008-1879(2012)08-0023-02

1 p120-catenin的分子結構及其亞型

p120ctn是連環蛋白家族中最新被發現的一員，最初是作為Src癌蛋白磷酸化的底物在1989年被首次報道，1992年經cDNA克隆證實。隨后，在1994年被證實和鈣黏蛋白有聯系，同年在美國細胞生物學會上受到大家關注，并在夏季癌基因會議上正式被官方命名為CAS(cadherin-associated Src substrate)[1]。p120ctn具有Armadillo重復序列，與β-、γ-連環素相似，β-和γ-連環蛋白以互斥的方式與鈣黏蛋白的連環蛋白結合區域(catenin bingding domain，CBD)緊密結合，而另一端則與A-連環蛋白結合，后者又與肌動蛋白細胞骨架結合形成鈣依賴性粘附素-連環素復合體( cadherin catenin complex，CCC)，該復合體對維持細胞的正常信號傳導和黏附功能都是必要的。

2 p120ctn的作用及其調控機制

p120ctn是一種與鈣粘蛋白相結合的蛋白，可參與調節鈣粘蛋白的聚集、活化以及鈣粘蛋白與肌動蛋白骨架連接的強度，從而調節細胞之間的粘附。研究顯示，p120ctn通過與E-cadherin的胞內近膜端(juxta membrane domain，JMD)區域結合，從而調節E-cad。p120ctn的正常表達可以上調E-cad的數量，從而有效的修復固有上皮細胞的形態，穩定細胞之間的粘附。

3 p120-catenin在腫瘤中的表達情況

P120ctn與腫瘤的發生與發展有關系已經得到了證實，但其具體影響機制可能有2種：①p120ctn可能作為一種癌基因影響基因轉錄。②p120ctn也可能發揮一種抑癌基因樣作用：它的表達改變干預E-cad介導的細胞粘附和信號傳導活動，促使細胞的粘附與增殖失調，進而誘發腫瘤浸潤與轉移。并且在不同的腫瘤中，p120ctn的表達情況有可能是不一樣的。有研究表明，p120ctn的完全缺失、下調或者異位表達與不同類型的人類腫瘤的發生與發展密切相關。

那么p120ctn在肺癌組織中的定位和表達情況如何呢?有研究發現，在肺癌中普遍存在著p120ctn異常漿/核表達(80％左右)，western blot和RT-PCR結果表明肺癌中存在p120ctn 1、3亞型的表達下調，其異常表達與肺癌的低分化、高分期和淋巴結轉移顯著相關，并且是肺癌預后的獨立風險因素。

4 p120-catenin對肺癌細胞生物學行為的影響

p120-catenin是在肺癌細胞系表達過程中，通過影響E-cadherin/catenin復合體功能，進而影響整個Wnt信號傳導通路的傳導，導致肺癌細胞在轉移過程中出現了一系列的表達異常，促使細胞粘附力，侵襲力發生不同程度的改變，另外p120ctn對細胞凋亡也起著調控作用，p120-catenin對肺癌細胞生長能力的調節肺癌細胞系中p120ctn表達下調可以明顯下調E-cad和β-catenin的表達，并調節small GTP酶的活性。Small GTP酶是Ras超家族中的小GTP結合蛋白，RhoA，Cdc42和Rac1是家族中的重要成員，p120ctn可以通過調節它們的活性狀態來調控actin細胞骨架的裝配，進而引發不同的生物反應。

4.1 GTP酶有調節細胞生長的作用，而p120ctn的表達下調可以通過減弱Small GTP酶的活性進而調節細胞生長。

4.2 E-cad通過PTK信號對細胞生長起到調節作用，因此p120ctn可以通過E-cad發揮其對細胞增殖的調節作用。當p120ctn表達下調時，這些因素可導致E-cad迅速降解，使得E-cad通過PTK信號對細胞生長周期的抑制得到了控制，從而使得肺癌細胞系生長速度明顯加快。

5 p120ctn亞型在肺癌轉移過程中的表達意義

之前我們介紹過，p120ctn它的基因有21個外顯子，根據其剪切的不同，理論上可產生32個亞型，這些剪切方式只影響到N-端和C-端，其間的犰狳重復序列并未受到干擾。因而，它可以保持完整的結構從而與E-cadherin相連，通過這種結合方式，p120ctn的所有亞型都可以與E-cad結合，進而對E-cad復合體介導的細胞粘附進行調節。

6 結語與展望

p120ctn作為連環蛋白家族中的新成員，它參與了多種生物過程，例如E-cad依賴的細胞間粘附、調節E-cad/cat復合體的功能、參與酪氨酸蛋白激酶信號傳導、參與炎癥和疾病的過程以及細胞的惡變、腫瘤的浸潤、轉移；還可以調控細胞的增殖和接觸抑制等等。

通過以上對p120ctn肺癌轉移過程中的研究，我認為p120ctn的轉錄和表達水平在未來可以在肺癌診斷的過程中作為一項重要的指標。關于p120ctn在肺癌轉移過程中的研究，將來可為肺癌的防治尋找新的治療靶點。

參考文獻

[1] Reynolds AB.p120-catenin: Past and present[J].Biochim Biophys Acta，2007，1773:2-7管，取平臥位，硬膜外接光達生命衛士323鎮痛泵。當產婦VAS≥3分時開始硬膜外腔給藥，A組的硬膜外腔用藥為0.143%甲磺酸羅哌卡因（系浙江仙琚制藥股份有限公司產品，批號080304）+0.3μg/ml的舒芬太尼，負荷量5ml，維持量5ml/h，PCA3～4ml，鎖定時間30min。A組維持鎮痛至第四產程（產后2h）停鎮痛藥，鎮痛開始常規開放靜脈靜滴復方氯化鈉注射液500ml/h，并鼻導管給氧2L/min。B組按產科常規處理，不給任何鎮痛藥物。