核因子κB在苯中毒造血毒性中的作用

【摘要】苯是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的化學(xué)原料之一，慢性苯中毒與某些血液病的發(fā)病密切相關(guān)。核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是一種具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，可表達(dá)于多種類型的造血細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄。在慢性苯中毒過程中，NF-КB信號途徑參與了造血細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控過程，與苯中毒所致再生障礙性貧血、白血病等多種血液病的發(fā)生密切相關(guān)。本文綜述了慢性苯中毒過程中NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對造血細(xì)胞的多重調(diào)控作用，為慢性苯中毒相關(guān)性血液病提供更全面的分子病理學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】NF-κB；苯中毒；細(xì)胞凋亡；血液病

慢性苯中毒對造血干細(xì)胞的損傷機(jī)制尚未完全清楚，近年認(rèn)為NF-КB介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常在苯中毒的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，本文概述如下。

1NF-КB在造血過程中的作用

核因子-κB（nuclear factor Kappa-B，NF-КB）是從B淋巴細(xì)胞核抽提物中檢測到的，它能夠和免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列（GGGACTTTCC）特異結(jié)合并調(diào)控輕鏈基因表達(dá)，在骨髓CD34+細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄以及存活和/或分化方面具有非常重要的意義。在以后的研究中發(fā)現(xiàn)不僅B淋巴細(xì)胞的κ輕鏈，而且其他細(xì)胞的多種基因的啟動區(qū)或增強(qiáng)子上均有NF-κB結(jié)合位點，它調(diào)控的靶基因包括免疫相關(guān)受體、細(xì)胞因子、黏附分子等。NF-κB可調(diào)節(jié)B細(xì)胞特異基因的表達(dá)，還與Notch進(jìn)行物理反應(yīng)并參與Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在B細(xì)胞發(fā)育中有重要作用。由于NF-κB參與Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Notch信號系統(tǒng)在胸腺發(fā)育中具有重要作用，其活化有利于CD8+及αβT細(xì)胞分化形成^[1]，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育。

正常情況下NF-κB與其抑制性蛋白（包括IκBα、IκBγ和Bcl-3等），結(jié)合在一起而沒有活性，在NF-κB誘導(dǎo)激酶的作用下，導(dǎo)致IκBα的泛素化降解，從而釋放出NF-κB，此時NF-κB可轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，形成環(huán)形結(jié)構(gòu)與DNA接觸，啟動基因的轉(zhuǎn)錄，其中包括了許多調(diào)控造血的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，如IL-8的低表達(dá)可以減少IκBα的降解從而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性^[2]。此外，NF-κB包括NF-κB1，NF-κB2和某些癌基因蛋白（如Rel A）等，在細(xì)胞分化、凋亡及腫瘤的生長抑制的信息傳遞中起到重要作用。

2NF-КB與慢性苯中毒的造血毒性

由于NF-КB在骨髓CD34+細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄發(fā)揮非常重要的作用，近年研究表明當(dāng)苯濃度較低時（8-32mg/m3），苯作業(yè)工人骨髓CD34+細(xì)胞數(shù)量增加，而苯濃度較高時（34-582mg/m3），CD34+細(xì)胞數(shù)量有減少趨勢^[3]，因此NF-КB與苯早期對造血細(xì)胞的毒性作用密切相關(guān)。

慢性苯中毒主要引起造血系統(tǒng)損傷，早期可以引起白細(xì)胞的持續(xù)降低，嚴(yán)重可引起全血細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征。其免疫發(fā)病機(jī)制與T、B免疫細(xì)胞及調(diào)控造血的細(xì)胞因子的異常有關(guān)，尤其是T細(xì)胞及其分泌造血調(diào)控因子（如IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α等）的失調(diào)密切相關(guān)，這些細(xì)胞因子激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都依賴NF-κB的活化。苯的主要代謝產(chǎn)物氫醌是引起造血毒性的主要物質(zhì)，Patrick發(fā)現(xiàn)氫醌抑制由TNF-α誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞內(nèi)NF-κB激活，從而通過誘導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡損傷CD34+細(xì)胞。Pyat發(fā)現(xiàn)氫醌抑制成熟B淋巴細(xì)胞內(nèi)NF-κB的激活，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞凋亡增加^[4]，還有文獻(xiàn)認(rèn)為苯引起白細(xì)胞減少的原因可能是氫醌抑制前B淋巴細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子NF-КB，導(dǎo)致前B淋巴細(xì)胞成熟障礙^[5]，表明NF-КB信號傳導(dǎo)異常參與了慢性苯中毒體液免疫功能的異常。

近年T細(xì)胞免疫功能損傷在苯中毒發(fā)病過程中所起的作用引人注目^[6]，T細(xì)胞的受損可引起細(xì)胞免疫功能低下，異?；罨腡淋巴細(xì)胞可通過直接或分泌細(xì)胞因子間接作用于骨髓造血組織，抑制造血功能。Chen LW等研究表明NF-κB可調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌的TNF等細(xì)胞因子刺激的免疫反應(yīng)；Stefan Grimn等實驗表明CD8+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-2減少，可激活NF-κB誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的增加，由于慢性苯中毒主要導(dǎo)致CD4+/CD8+ T細(xì)胞的比例失調(diào)，因此NF-κB作為核轉(zhuǎn)錄因子對CD8+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答異常有重要作用，表明NF-КB活化異常可引起慢性苯中毒的細(xì)胞免疫功能損傷。

近年國內(nèi)外研究都表明苯造血毒性與細(xì)胞凋亡異常密切相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)苯暴露后小鼠的骨髓造血細(xì)胞顯著減少，這些造血細(xì)胞的減少主要與細(xì)胞的凋亡明顯增加有關(guān)。趙職衛(wèi)等通過微陣列基因芯片對不同程度苯中毒工人外周血白細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)譜進(jìn)行檢測，研究結(jié)果表明在苯中毒的發(fā)病過程中凋亡基因TNF基因家族凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族、G蛋白偶聯(lián)受體家族異常表達(dá)。TTRAP（TRAF及TNF受體相關(guān)蛋白）的基因的表達(dá)在所有苯中毒工人中均上調(diào)，該基因通過抑制NF-κB的激活，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。劉軍^[7]等研究發(fā)現(xiàn)慢性苯中毒引起的再生障礙性貧血患者骨髓單個核細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)水平降低而Caspase-8表達(dá)增高，Stefan Grimn等研究表明Bcl-2可抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活從而誘導(dǎo)凋亡，Cun-Yu Wang等研究表明阻礙Caspase-8活化可誘導(dǎo)NF-κB的激活從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，亦表明慢性苯中毒引起的造血細(xì)胞凋亡增高與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活密切相關(guān)。上述研究證明慢性苯中毒引起的造血細(xì)胞生成減少與NF-КB活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增強(qiáng)密切相關(guān)。

綜上所述， NF-κB作為重要的核轉(zhuǎn)錄因子與苯中毒的造血毒性密切相關(guān)，希望今后的研究能從NF-κB介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面進(jìn)一步闡釋苯中毒的發(fā)病機(jī)制。

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