從人類進化角度剖析肥胖癥和Ⅱ型糖尿病

【摘要】從人類基因組的進化歷史長河的角度上來分析，人體調節血糖的水平往往偏向于高血糖的現象，這是因為低血糖對身體的傷害遠遠超過了高血糖的危害，血糖過低瞬間可致人暈倒，而高血糖對機體的造成生存危害往往需要15-20年的時間才能表現出來，因此血糖短時間適當地偏高有利于人類的生命活動和生存。現代醫學對此類疾病的診斷，只停留在對個體血糖水平和體重指標的簡單統計進行判斷，而沒有對“為什么”血糖升高或體重超標，以及血糖升高或體重超標對人體健康產生的危害程度作出評估。2010年上海舒澤生物科技研究所的科技人員研究表明：除了少見的極度肥胖和高血糖對人體健康有明顯影響外，輕、中程度的高血糖和肥胖對身體不一定會造成危害；許多人基因組中本身就存在胰島素抵的“Ⅱ型糖尿病”基因或導致肥胖的“節儉基因”基因，只是在攝入過多食物等環境因素作用下，激活了這些沉默基因表達罷了。

【關鍵詞】人類基因組；簡單統計；節儉基因；胰島素抵抗；沉默基因

個體肥胖是Ⅱ糖尿病發生的重要危險因素，但并不是所有肥胖或超重的個體均會發生糖尿病，因此，肥胖和糖尿病之間不存在必然的聯系。對于Ⅱ型糖尿病的致病原因而言，肥胖只是“環境”的因素，肥胖所致的不利“環境”導致有胰島素抵抗基因缺陷的人群產生Ⅱ型糖尿病。西方發達國家，約80%-90%的Ⅱ型糖尿病患者在發生糖尿病前均為肥胖。在美國Pima Indian 人群中，約60%的成人為肥胖或超重，Ⅱ型糖尿病患病率高達40-50%。

從生物進化的角度分析，機體內積聚充足能量的目的是為了生存和物種的繁衍。人類的生存和繁衍同樣需要足夠的食物提供能量。從生理學的角度而言，肥胖是一種體內大量能量以脂肪的形式積聚的狀態。在人類進化過程中生存頻頻遭到饑荒、戰爭、瘟疫等威脅，肥胖并未顯示出任何對人類生存的不利之處，肥胖從進化的角度上來講本質上是一種自然選擇的優勢而并非是一種疾病。直到人類進化的近期十八世紀后半葉至今，由于科學技術的迅速發展，人們生產和儲存食物的能力大大提高，并且機器替代了人類大部分的體力勞動，肥胖才顯出對冠心病，高血壓和糖尿病等產生不利影響。我們對“現代病”的研究往往忽略了人類基因組的進化過程，其實人類的基因組進化是非常“保守”的，在過去的50000年的時間里幾乎沒有多大的變化，也就是說，目前我們人類的基因組還在“懷念過去”。

目前已有充分的證據證明體重超標和高血糖是多基因遺傳所決定的，從遺傳學分析顯示，80%體重指數是由遺傳因素決定的，且體脂分布的遺傳度高達30%-40%。體重和血糖的調節也是一種由多基因決定的。因此，近年來，醫學界投入大量的人力物力，通過研究肥胖和Ⅱ型糖尿病人群之間的關系，來尋找致病基因并期望以此來解釋人為什么患肥胖易患糖尿病。肥胖和糖尿病相關的基因也許正是在人類進化歷史上，經歷自然選擇所保留下來的使人類生存和繁衍得以持續的優良基因。因此，由Neel從進化的角度上提出的“節儉基因型”理論似乎更令人信服。

1962年Neel提出糖尿病的“節儉基因型”理論。Neel提出，在遠古時期，由于食物供應的不確定性和食物不能長期被保存，人類的食物攝入形式基本上是“吃飽一頓，饑餓幾頓，”那些能夠在最大程度上有效利用食物的個體具有生存下去的優勢。在經歷了反復的饑荒生存環境脅迫之后，那些在利用能量上最“節儉”的個體被自然選擇所保留下來。在這些被保留下來的基因組個體中，“節儉基因型”個體具有在飽餐后大量分泌胰島的能力。因此，這些個體中攝入的大量食物所造成的高血糖可以被充分轉化利用，減少了能量（葡萄糖）在尿中流失。在人類進化的近期，在世界的部分地區（如工業發達國家和部分發展中國家）由于食物的供應基本有了保證，在進化上曾經顯示出優勢的“節儉基因型”群體，目前而言對生存沒有明顯的優勢但卻仍然被保流下來，其結果是餐后的高胰島素血癥導致胰島素抵抗，并隨之出現β胰島細胞功能衰竭和糖尿病。

筆者在Neel提出糖尿病的“節儉基因型”理論的啟發下，從自然選擇的進化論角度解析肥胖易引發Ⅱ型糖尿病的機制：①絕大多數人基因組中存在怕挨餓的基因，致使食欲亢進。人類自遠古至不遠的過去，因食物的來源十分不穩定且無法長期的保存食物而一直處饑餓的威脅之下，一旦在食物豐盛時期，如風調雨順的夏季和秋季，那些食欲亢進個體，能夠盡可能地多吃食，盡量使體內積聚更多的能量，為了可能接踵而至的食物匱乏做好準備。經過長期反復饑荒的自然選擇，那些攜帶導致食欲旺盛的“節儉基因型”的肥胖個體，因體內儲存能量多而增加了存活的機會。②胰島素抵抗：由于大腦的中樞神經系統沒有能量的儲存，其唯一的能量來源是由血液循環中的葡萄糖和少量酮體所提供。在農業出現以前，遠古人類能量的主要來源是通過群獵和采集方式獲得的食物所提供，因此，同現代的飲食結構相比，遠古人類飲食中的碳水化合物很少（<125g每日）。因此在有限的碳水化合物攝入的情況下，機體能量代謝系統的首要任務是確保大腦中樞神經系統的能量供應。在生存壓力脅迫下，為了防止肌肉蛋白分解生糖，那些攜帶肌肉局部胰島素抵抗的節儉基因型個體，能更有效提高血糖，使有限的碳水化合物供應給大腦中樞神經系統。綜上所述，“食欲亢進和肌肉的胰島素抵抗”自然選擇優勢基因群體雖然在農業出現后逐漸被淡化了，但保留下來的基因類型卻成為糖尿病發生的遺傳基礎。支持這一理論的發現還有：在瑞典白人和Pima Indian人中的研究發現，在嬰兒其有遺傳性胰島素抵抗傾向的個體的生存率相對較高。

“脫離了進化論的生物學猶如瞎子摸象”在漫長的人類進化史中，機體內的“自私”基因只是為了保證人類物種完成繁殖和哺乳，生存是“自私”基因的唯一目的。生存作為唯一目的前提下，造成肥胖的“節儉基因”型個體具有生存優勢被自然選擇所保留下來。然而“節儉基因”型個體易食欲亢進和胰島素抵抗引發Ⅱ型糖尿病。血糖的輕、中度增高應該是人體內的一種“生理”現象，就像其他生理現象如同咳嗽、輕微的發熱一樣，是在人類進化史上有益的保護機制，因為這種性狀在相對較短的時間內對機體的益處遠遠大于害處。迄今為止，人們發現了胰島素能夠降低血糖，但同升血糖的多種激素的能力相比，胰島素的效力實在太弱了，在極度饑餓的時候機體甚至以犧牲分解蛋白生糖為代價來升高血糖。在人體中有眾多的機制（如兒茶酚胺，皮質激素，生長激素，泌乳素等）可以在多個層次非常有效地升高血糖以防止低血糖發生，因為低血糖對身體的傷害遠遠超過了高血糖的危害，血糖過低瞬間可以使人暈倒，而高血糖對機體的造成生存危害往往需要15-20年的時間才能表現出來。眾所周知胰島素除了降血糖作用外，還有其他重要的生理功能如促進有絲分裂、促進蛋白質合成和抑制脂肪分解等。因此，血糖的輕、中度增高也許不是血糖利用的障礙，而是一種人體為了保證胰島素供應的獨立調節機制。

多年以來醫學界一直就胰島素抵抗和胰島素分泌的異常中的哪一個因素是糖尿病的原發因素而爭論不休，爭論的雙方均有大量的實驗依據來支持自己的論斷。據近年來提出的各種“節儉基因”型假說，胰島素抵抗和胰島素分泌的異常均可能是某一特定人群的“節儉型基因”的表現形式。因此，在尋找糖尿病和肥胖基因的遺傳學研究中，進行系統地尋找致病基因之前，研究者一定要了解他們所研究的人群的特定性和該特定人群中肥胖和糖尿病發生的自然病程。肥胖、高血壓、糖尿病和冠心病這些嚴重困擾現代人類的“非傳染性疾病”就是“遺傳穩態受損（Syndrome of impaired genetic homeostasis）”的疾病。根據“節儉基因型”的學說，“現代文明疾病”的廣泛流行是漫長的自然選擇留下來的“近乎完美的人類基因組”與迅速改變的飲食結構和現代生活方式之間沖突的結果。筆者已經強烈意識到現代工業文明所帶來的飲食結構和生活方式的迅速改變給我們人類長期生存下去造成嚴重的威脅，使我更加對大自然的自然規律極其崇拜。筆者認為，在對糖尿病和肥胖等“現代文明病”的防治上，通過改變我們的飲食結構和生活方式，減少對“節儉基因型”和“胰島素抵基因型”個體的不利影響，要比改變我們“曾經完美無缺”的人類基因組要容易得多。如果現代工業文明所帶來的生存環境仍然長期持續的話，那些攜帶“節儉基因型”的“曾經近乎完美的人類基因組”個體將會逐漸被自然選擇所淘汰，但所需要的時間實在太久了，也許要一萬年，甚至十萬年。

參考文獻

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