CTGF與肝纖維化

【關鍵詞】CTGF；肝纖維化

CTGF是新近發現的一組對成纖維細胞、表皮細胞的生長具有調節作用的多肽因子，其具有趨化細胞，促細胞粘附，增生和細胞外基質（ECM）合成作用，與肝纖維化的發生、發展具有十分密切的關系。本文就CTGF近年來的相關研究進展與肝纖維化的關系作一綜述。

1CTGF的情況

CTGF是一種富含胱氨酸的分泌多肽，分子量為36kD（非還原型）-38kD（還原型），由349個氨基酸組成。人類的CTGF（hCTGF）基因定位于染色體的6q23.1，含有5個外顯子和4個內含子，CTGFmRNA半衰期很短（10-15min）。其中外顯子與蛋白質的解碼、表達有關^[4]。CTGF最初是由bradham于1991年從培養的人臍靜脈內皮細胞分離出來的^[5]。后來在各種成纖維細胞、內皮細胞、軟骨細胞、癌細胞及平滑肌細胞中檢測到。Chen等應用免疫熒光及Western雜交技術證實CTGF由細胞高爾基體分泌，在內涵體中降解^[6]。CTGF可以與相應的受體結合，從而發揮其生物學活性。

2CTGF的生物學活性

CTGF屬于即刻早期基因，此基因和腎、肺、肝、動脈粥樣硬化、皮膚瘢痕等出現纖維化等情況有很大的關系。

2.1促進細胞增殖，合成膠原CTGF能增加培養的NRK成纖維細胞膠原Ⅰ粘連蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能誘導NRK成纖維細胞懸浮生長，卻CTGF通過調控細胞周期蛋白依賴性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，釋放可調控cyclin A基因轉錄的E2F，升高cyclin A水平，使細胞由G1晚期進入S期，調節TGBF-β的有絲分裂活性^[11]。

2.2介導細胞黏附CTGF具有ECM相關的信號蛋白屬性，它調節細胞黏附，遷移，增殖，分化和存活的所有功能均能通過細胞與基質間特別是整合素受體間相互作用來實現^[13]。

2.3促進血管形成重組CTGF（rCTGF）可在組織血管形成的多個環節發揮作用。

2.4CTGF促進細胞的修復生長CTGF是創作時促進結締組織各種細胞修復生長的主要因子，可以啟動一系列介導組織創傷修復和再生的生物學過程^[15]。如由各種結締組織細胞導致的細胞外基質的再生。創傷處炎癥細胞的趨化，纖維對創傷的填充等，是創傷處組織進行修復再生過程的主要調節因子^[16]。

2.5CTGF的促纖維化作用Igarashi等利用原位雜交技術發現在系統性硬化癥患者硬化損害區的成纖維細胞中檢測到CTGFmRNA表達，硬化期成纖維細胞中CTGFmRNA表達較炎癥期明顯增高，可促進細胞的遷徙，增殖及產生基質的作用，促進纖維化的進程^[17]。

3CTGF的誘導與信號傳遞

Smads家族是TGF-B1家族信號傳遞通路中的胞質遞質。Holmes等^[29]觀察到轉染了Smad3和Smad4的成纖維細胞CTGF的表達升高，而轉染Smad2和Smad4卻不能潛在地通過TGF-BI誘導CTGF的表達。

4CTGF與肝纖維化

Abou、Shady等為弄清CTGF在纖維性肝病中的作用，比較分析10例正常肝組織和16例硬化的肝組織經Northern blot分析顯示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表達比對照組分別高6.5%和7.8%（P<0.01）。CTGFmRNA和TGF-β1mRNA以及纖維化程度之間有較強相關性（P<0.01），同時發現CTGFmRNA主要位于細胞核內，僅少數位于胞漿。提示CTGF與TGF-β1在肝纖維化時可能是相伴表達，作用上具有協同性，由于CTGF分子序列中既有TGF-β1應答單元，又有結合ECM成分的結構區域^[33-34]，因此被TGF-β1誘導表達的CTGF具有與基質成分的高親和力，并可能趨化TGF-β1向纖維化區積聚，從而增加細胞因子在局部的作用濃度，使促纖維化效應得以維持和擴大^[35]。Paradis等從mRNA和蛋白兩個水平研究了CTGF在慢性肝病活檢、肝纖維化實驗模型及體外培養的肝星狀細胞的表達情況，發現四氯化碳誘導、膽管結扎誘導的肝纖維化模型中均有CTGFmRNA表達的升高。免疫組化和原位雜交均證明星狀細胞是CTGF的主要來源，并在肝纖維化時表達增強^[37]。Williams等研究發現RT-PCR結果顯示CTGF的mRNA表達在CCl4處理大鼠的肝臟中表達增高。用TGF-β1刺激后肝星狀細胞表達CTGF的mRNA和蛋白質均增加，鑒于CTGF在各種原因導致下的肝纖維化中均表達升高。表明CTGF是致肝纖維化的重要因子，而肝星狀細胞是肝臟CTGF的重要來源，尤其是受TGF-β1刺激后^[38]。Tamatani等^[39]用ELISA法在膽道閉鎖患者血清中檢測出的CTGF的含量明顯高于正常人，證實了CTGF自始至終參與了纖維化的過程。相關文獻^[10]發現重組CTGF還可以刺激培養的成纖維細胞DNA的合成。肝臟的慢性損傷使得竇周星狀細胞激活增殖，而這個細胞系統已經被認為是竇周細胞外基質成分的主要來源^[41]。

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