乳腺癌的藥物治療進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 賈臻 胡夕春

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)乳腺癌也嚴(yán)重威脅著女性的健康。近幾年乳腺癌的診療取得了巨大進(jìn)展，隨著早期診斷的普及，綜合治療的完善，預(yù)后及預(yù)測(cè)模型的確立，乳腺癌的死亡率有了明顯的下降。乳腺癌的藥物治療是其治療中的重要部分，按照作用機(jī)制的不同可將治療藥物分為內(nèi)分泌藥物、化療藥物和靶向藥物。

針對(duì)不同分子亞型的患者采用不同的治療策略，選擇合適的藥物可以最大限度地保證患者的臨床獲益，體現(xiàn)合理用藥的原則。

1 內(nèi)分泌治療

乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療分為輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療。他莫昔芬是乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本藥物，其對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的患者均有效，并作為多項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照治療藥物。20 世紀(jì)70年代出現(xiàn)的第三代芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦較他莫昔芬具有明確的療效優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為絕經(jīng)后乳腺癌患者治療的首選。氟維司群是一種單純的抗雌激素藥物，研究表明對(duì)于既往他莫昔芬治療進(jìn)展的患者，氟維司群至少與阿那曲唑一樣有效[1,2]。

絕經(jīng)前的激素受體陽(yáng)性的患者與絕經(jīng)后患者的治療藥物和順序選擇相似。但是，由于芳香化酶抑制劑和氟維司群僅適用于絕經(jīng)后患者，因此絕經(jīng)前患者選用這些藥物前需行卵巢切除術(shù)或藥物去勢(shì)。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌除非發(fā)生“內(nèi)臟危象”，NCCN 治療指南推薦內(nèi)分泌治療首先應(yīng)用于激素敏感腫瘤的治療[3]。對(duì)那些病理檢測(cè)激素受體陰性而臨床懷疑可能為陽(yáng)性時(shí)，也可考慮試用內(nèi)分泌治療。

2 化學(xué)藥物治療

根據(jù)患者治療時(shí)期的不同，可以將乳腺癌的化療藥物分為輔助和新輔助化療，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的化療及維持化療。

2.1 輔助和新輔助化療乳腺癌不再是一個(gè)單一疾病，按照固有的基因類(lèi)型，主要是基因芯片的結(jié)果至少可以分為4個(gè)亞型[4]。但是在實(shí)際的臨床工作中，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為可以根據(jù)免疫組化檢測(cè)的ER、PR、Her-2和Ki-67的結(jié)果，將乳腺癌同樣劃分為4個(gè)類(lèi)型，以作為近似替代。制定乳腺癌輔助治療時(shí)首先考慮分子分型，然后再考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

新輔助化療，也稱(chēng)為術(shù)前化療，一般4～8周，是在排除轉(zhuǎn)移的情況下，在局部根治性治療前(如手術(shù)或放療前)進(jìn)行的全身化學(xué)藥物治療。目前新輔助化療方案并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，含多西他賽和蒽環(huán)類(lèi)藥物的新輔助化療方案的臨床總有效率為66. 7%～85. 0%，病理學(xué)完全緩解率為22.5%～36%，化療不良反應(yīng)可耐受。對(duì)Luminal A型、年紀(jì)大的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性或激素受體強(qiáng)陽(yáng)性的患者宜采用新輔助內(nèi)分泌治療。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的化療NCCN指南推薦的化療包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療[3]。蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉類(lèi)藥物的研發(fā)，對(duì)于乳腺癌藥物治療具有里程碑式的重要意義。除此之外，以卡培他濱、吉西他濱為代表的抗代謝藥物及長(zhǎng)春瑞濱等藥物，對(duì)于晚期乳腺癌患者的確切療效及安全性，也已經(jīng)在大型臨床研究中得到確認(rèn)，可以作為晚期乳腺癌的治療選擇。其他藥物，如白蛋白結(jié)合紫杉醇、艾日布林(Eribulin)等也已經(jīng)上市。在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者不同的腫瘤分子分型和臨床病理學(xué)特征，遵循指南選擇合適的化療方案。

2.3 維持化療維持化療是指患者在接受一線化療后，達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的條件下，繼續(xù)接受該化療藥物的治療。1987年～2006年的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了關(guān)于維持治療是否使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者受益的研究。其中6項(xiàng)臨床試驗(yàn)為陽(yáng)性結(jié)果，即接受維持治療的患者相對(duì)于未接受維持治療者，其至疾病進(jìn)展時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。

目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示，卡培他濱無(wú)論單藥或與紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用，均能夠明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并且提高治療效果[5]。同時(shí)，其還具有不良反應(yīng)小、生活質(zhì)量高、口服用藥、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。因此，卡培他濱是適用于乳腺癌維持治療的最主要化療藥物之一。

3 靶向藥物治療

3.1 曲妥珠單抗Her-2是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的乳腺癌最重要的分子標(biāo)志之一。輔助治療應(yīng)用曲妥珠單抗1年后，能使乳腺癌的復(fù)發(fā)相對(duì)危險(xiǎn)性減少46%～52%，能使死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性減少約33%[6-9]。因此，對(duì)腫瘤最大徑≥1 cm的Her-2陽(yáng)性早期乳腺癌，國(guó)際臨床指南(NCCN,StGallen)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)(CBCS)指南均推薦1年的輔助曲妥珠單抗治療；對(duì)腫瘤最大徑＞0.5 cm但＜小于1 cm的Her-2陽(yáng)性早期乳腺癌，考慮使用。短于1年使用曲妥珠單抗并不是最佳方案，但是用比不用的療效要好。

3.2 拉帕替尼拉帕替尼是一種能同時(shí)抑制Her-1和Her-2受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。作為一種小分子藥物，拉帕替尼可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)直接阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶活性。同時(shí)該藥可以通過(guò)血腦屏障，從而有可能治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。目前有報(bào)道表明，拉帕替尼對(duì)已經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、曲妥珠單抗藥物治療和顱腦放療的腦轉(zhuǎn)移患者的客觀有效率仍有6%[10]。卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼也是含曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展Her-2陽(yáng)性患者的治療選擇之一。拉帕替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉，若不能在24 h內(nèi)控制癥狀，可加用奧曲肽。

3.3 貝伐單抗貝伐單抗通過(guò)特異性地抑制VEGF受體功能來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，其主要是通過(guò)破壞腫瘤的血管形成來(lái)間接地殺死腫瘤細(xì)胞，所以貝伐珠單抗和化療的聯(lián)合應(yīng)用能近期療效，包括客觀有效率和PFS。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)E2100顯示，在紫杉醇周療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗較單藥紫杉醇顯著提高PFS，亞組分析顯示在三陰性的乳腺癌患者中貝伐單抗也有較高的療效[11]。另一項(xiàng)AVADO Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示在單藥多西他賽的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗能顯著提高有效率和PFS，亞組分析同樣發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌組中加用貝伐單抗的優(yōu)勢(shì)是顯著的[12]。相對(duì)于曲妥珠單抗和拉帕替尼，貝伐單抗不良反應(yīng)較重。乳腺癌患者中常見(jiàn)且重要的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿和出血。因此在臨床上適用于一般情況較好、需要用治療來(lái)迅速降低腫瘤負(fù)荷和緩解癥狀的患者。

3.4 帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種重組的單克隆抗體，與Her-2受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成，抑制受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這可能部分解釋帕妥珠單抗抑制Her-2低表達(dá)腫瘤生長(zhǎng)的原因。Baselga等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期的國(guó)際研究，將808例患者隨機(jī)分為曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗或安慰劑組。結(jié)果顯示，對(duì)于Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗較對(duì)照組治療可使患者中位PFS延長(zhǎng)6.1個(gè)月。在新輔助治療方面，Gianni等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心，開(kāi)放的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合帕妥珠單抗組較對(duì)照組的病理完全緩解率明顯提高(45.8% vs 29.0%)，且不良反應(yīng)沒(méi)有明顯增加。

3.5 依維莫司依維莫司是一種mTOR抑制劑。Baselga等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果表明相對(duì)于安慰劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑，依維莫司與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用可明顯延長(zhǎng)乳腺癌患者的中位PFS(6.6個(gè)月 vs 2.8個(gè)月) 。該項(xiàng)研究結(jié)果在2011年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議及歐洲多學(xué)科癌癥大會(huì)上首次公布，并于2011 年12月7日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

4 總結(jié)

針對(duì)三陰性乳腺癌獨(dú)特的分子病理學(xué)特征，一些潛在的藥物靶點(diǎn)治療顯示出了初步的前景。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶，BRCA基因缺陷的TNBC細(xì)胞對(duì)PARP-1抑制劑敏感，一項(xiàng)針對(duì)晚期TNBC的隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在吉西他濱聯(lián)合卡鉑的基礎(chǔ)上加用PARP-1抑制劑BSI-201，其有效率、中位PFS和總生存均有顯著提高[16]。但是進(jìn)一步評(píng)估BSI-201的Ⅲ期臨床的結(jié)果是陰性的。另外，其他正在進(jìn)行研究的PARP-1抑制劑有Olaparib(AZD2281;KU-0059436)、AG014699、AZD2281等。

近幾年來(lái)，乳腺癌藥物治療進(jìn)展迅速，各種新藥層出不窮。乳腺癌治療應(yīng)該提倡遵循循證醫(yī)學(xué)結(jié)果, 規(guī)范治療，采用分類(lèi)治療的策略，不同階段對(duì)不同亞型的患者合理地使用不同藥物，以期達(dá)到療效和患者臨床獲益的最大化、也有利于最佳的醫(yī)療資源分配。如何根據(jù)腫瘤的分子特征設(shè)計(jì)和制定個(gè)體化的藥物治療方案以取得最好療效是今后的重點(diǎn)。

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