雙膦酸鹽臨床試驗最新進展——2011年SABCS會議速遞

中山大學附屬第一醫院乳腺外科 林穎

2010年，SABCS最大的新聞之一就是AZURE試驗。試驗結果表明唑來膦酸對乳腺癌復發和整體存活率無影響。然而，亞組分析顯示，對絕經后婦女的(絕經后5年以上)復發和生存有顯著效果，但對絕經前婦女無影響[1]。2011年12月7日SABCS公布了雙膦酸鹽其他4個臨床試驗的最新隨訪結果，也成為這次大會的熱點。當天的晚些時候召開新聞發布會，對雙膦酸鹽在乳腺癌治療中的應用進行了總結。

奧地利乳腺結直腸癌研究組報道了ABCSG-12研究最新的長期隨訪數據。研究在1996～2003年期間共入組1 800例患者，均為絕經前ER陽性早期乳腺癌患者，在接受戈舍瑞林加他莫西芬或阿那曲唑的同時輔助使用唑來膦酸。最新84個月隨訪結果顯示唑來膦酸組有顯著無疾病生存和總生存的優勢，局部復發、遠處轉移及對側乳腺癌發生現象也有所減少，再次證明治療骨質疏松癥和骨轉移的雙膦酸鹽類可能同時具有抗腫瘤作用。分層研究顯示主要獲益人群為低雌激素水平者，包括使用卵巢抑制或年齡40歲以上的患者。安全性方面，唑來膦酸組出現較多的骨關節疼痛和發熱等問題，但未有下頜骨壞死和腎功能衰竭的報告。實驗首席研究人員，來自維也納醫科大學的Gnant認為，ABCSG-12研究結果與ZOFAST研究及AZURE研究中絕經時間超過5年的亞組結果一致，唑來膦酸具有持續而長期的作用。但是，發表于2011年7月The Lancet Oncology的ABCSG隨訪62個月的結果顯示，對于出現疾病復發的185例患者的回顧性的亞組分析中，阿那曲唑組(包括阿那曲唑單用或阿那曲唑聯合唑來膦酸組)的死亡風險都顯著高于他莫西芬組(包括TAM單用或TAM加唑來膦酸)[2]。

另一個雙膦酸鹽試驗ZOFAST，由來自澳大利亞的Boer代表研究組進行報告。ZO-FAST試驗為全球Z/ZO/E-ZO-FAST開放的隨機多中心輔助治療項目，入組標準為ER(+)/PgR(+)，絕經后或因為卵巢切除、化療或LHRH治療導致閉經的乳腺癌患者，T score ≥–2。其中，Z-FAST在北美進行；E-ZO-FAST在歐洲、阿根廷、南非、韓國、黎巴嫩和阿拉伯聯合國進行；ZO-FAST在除了美國和加拿大以外的30個國家進行，2003年5月開始入組，150家中心共1 066例患者入組[3]。最終的5年隨訪結果顯示該研究同樣達到了主要研究終點。絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者接受來曲唑同時輔助唑來膦酸治療能夠保護骨密度。與延遲治療組比較，初始治療組在無疾病生存上取得了34%的提高和3.6%的絕對獲益(91.9%vs 88.3%)，局部和遠處復發及對側乳腺癌發生情況均減少。

Ingle隨即對上述兩個研究進行了點評，認為實驗結果令人振奮，但是仍需要進一步解釋。ABCSG-12研究中，盡管對于年齡、雌激素抑制程度和化療等方面的影響仍不清楚，但還是可以作為激素受體陽性的絕經前患者在卵巢抑制和內分泌治療同時可接受唑來膦酸輔助治療的I類證據，其安全性和有效性都值得肯定。如果SOFT研究能夠證實卵巢抑制聯合內分泌藥物優于單純內分泌藥物治療，則其應用能得到推廣。ZO-FAST結果取得了顯著的無疾病生存獲益，但是這一非計劃性分析尚不能支持唑來膦酸用于絕經后患者的標準輔助治療。研究存在的其他問題包括雙膦酸鹽的類型、治療頻率、持續時間以及化療的影響等。

來自美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(NSABP)B-34研究比較了輔助氯膦酸二鈉治療和安慰劑對于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的療效。共入組3 323例患者，中位隨訪時間8.4年。盡管其最終結果未能顯示總體無疾病生存的差異，但在老年患者中確有一定優勢[4]。報告者Paterson認為，氯膦酸二鈉作為一種低毒性的口服雙膦酸鹽，服用方便，以往的3個研究也顯示老年患者有一定獲益。氯膦酸二鈉在歐洲和加拿大獲準應用，但目前在美國尚未通過FDA批準。

最后報道的試驗是來自德國的GAIN研究。試驗按四聯表觀察劑量密集型表柔吡星、紫杉醇和環膦酰胺序貫化療，以及表柔吡星聯合環膦酰胺序貫紫杉醇聯合卡培他濱，同時輔助使用伊班膦酸鈉的療效。伊班膦酸鹽作為一種口服雙膦酸鹽已在美國獲準用于絕經后婦女骨質疏松癥的預防和治療。從2004年6月～2008年8月共有3 023例婦女接受隨機分組。結果顯示，伊班膦酸鹽組患者的3年無病生存率為87.6%，對照觀察組為87.2%，差異無統計學意義(P=0.59)。兩組的3年總生存率也非常相近，伊班膦酸鹽和觀察組分別為94.7%和94.1%(P=0.80)。所有亞組分析中，兩組無病生存率差異也無統計學意義[5]。

根據ABCSG-12研究結果，絕經前婦女輔助治療使用唑來膦酸有望成為新的規范，作用機制可能與藥物對骨髓微環境的作用產生抗腫瘤效應有關。ZOFAST試驗顯示絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療中使用唑來膦酸也可獲得無病生存和總生存的優勢，但是這項指標并不是初始設計目標，因此不能支持唑來膦酸用于絕經后患者的標準輔助治療。雙膦酸鹽對于乳腺癌的作用機制較為復雜，進一步的證實還需要更大宗的多中心臨床研究。

[1] Coleman RE, Marshall H, Cameron D, et al. Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid [J]. N Engl J Med, 365: 1396-1405.

[2] Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial [J].Lancet Oncol, 2011, 12(7): 631-641.

[3] Eidtmann H, de Boer R, Bundred N, et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study [J]. Ann Oncol, 21: 2188-2194.

[4] Paterson AHG. NSABP Protocol B-34: A clinical trial comparing adjuvant clodronate vs. placebo in early stage breast cancer patients receiving systemic chemotherapy and/ortamoxifen or no therapy-- final analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium Source reference SABCS 2011, Abstract S-3, 2011.

[5] M?bus V. GAIN Study: A phase III trial to compare ETC vs. EC-TX and ibandronae vs. observation in patients with node-positive primary breast cancer -- first interim efficacy analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium SABCS 2011; Abstract S2-4, 2011.